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Capítulo 8
Intoxicación por paracetamol
C. Luaces i Cubells, A. Noguera Julian El paracetamol (acetaminofén) es el analgésico-antipirético más uti- lizado en el mundo. Su fácil accesibilidad y su presencia en la mayoríade hogares, lo convierten también en la primera causa de intoxicaciónmedicamentosa (accidental y voluntaria) y de insuficiencia hepáticaaguda. Datos recientes aportados por el Grupo de Trabajo de Intoxica-ciones de la SEUP, lo sitúan como la primera causa de intoxicación far-macológica en menores de 5 años, sobre todo por ingesta de prepara-ciones líquidas sin tapones de seguridad. Así, y según comunica dichoGrupo de Trabajo, la ingesta accidental de paracetamol resultó ser el 16%del total de intoxicaciones, el 25% de las medicamentosas y el 88.5% delas intoxicaciones por antitérmicos entre un grupo de 1700 pacientes aten-didos en 18 Hospitales desde Enero de 2001 hasta Diciembre de 2002. Enuna revisión efectuada por el Servicio de Información Toxicológica entreenero de 1998 y diciembre de 2000, de 13.044 intoxicaciones registradas,el 11% estuvieron causadas por paracetamol. La dosis terapéutica en pediatría es 15 mg/kg/dosis, cada 4-6 horas (máximo 1 gr/dosis, 90 mg/kg/día ó 4 gr/día); la dosis potencialmen-te tóxica en el niño se sitúa en 140 mg/kg (aunque algún autor propo-ne que puede mantenerse una conducta expectante con ingestas de hasta200 mg/kg), y en el adulto, a partir de 8 gramos. El paracetamol se metaboliza en el hígado por tres vías distintas: la sulfatación, la glucoronización y la oxidación microsomal en el cito-cromo P450. Las dos primeras se encargan del 95% del fármaco y pro-ducen metabolitos inofensivos que se excretan en orina. En el contex-to de una sobredosis, se saturan la sulfatación y la glucoronización,desviándose mayor cantidad de fármaco hacia la oxidación, que pro-duce N-acetil-p-benzoquinoinamina (NAPQI), metabolito hepatotóxi- C. Luaces, A. Noguera co que en condiciones normales se conjuga con el glutatión para ser eli-minado vía renal. Cuando el glutatión se agota, el NAPQI se liga amacromoléculas hepáticas y provoca necrosis centrolubulillar. Tambiénestá descrita la alteración de la función renal por afectación de la fun-ción tubular. La intoxicación aguda es el tipo más prevalente de intoxicación por paracetamol. Habitualmente, el antecedente claro de ingesta de algúnpreparado de paracetamol en la anamnesis facilita el diagnóstico. En laedad pediátrica, se definen dos tipos de pacientes:• El prescolar que ingiere accidentalmente una dosis excesiva de para- cetamol, atraído por las agradables características organolépticas delos preparados pediátricos del fármaco. • El adolescente que utiliza paracetamol en un intento de autolisis. La evolución fatal (hacia el éxitus o el transplante hepático) en into- xicaciones agudas en preescolares es excepcional; sin embargo, se hancomunicado casos de insuficiencias hepáticas graves, que han respon-dido siempre al tratamiento conservador.
La intoxicación crónica es menos frecuente pero de mayor letalidad.
Todos los casos descritos hasta la fecha de éxitus en prescolares por into-xicación por paracetamol se encuentran en este grupo. Según la litera-tura, se definen dos grupos de enfermos:• Niños en edad preescolar afectos de procesos febriles agudos y gene- ralmente banales, a menudo malnutridos y deshidratados, que reci-ben dosis supraterapéuticas repetidas, por equivocación de los mayo-res. Recientemente también en nuestro medio, se han comunicadocuatro casos de lactantes menores de seis meses que recibieron dosis10 veces superior a la recomendada.
• Adolescentes y adultos, con enolismo crónico, que toman dosis exce- sivas repetidas (en cantidad y/o intervalo) como tratamiento de algiasdiversas. En estos enfermos, el diagnóstico presenta mayor dificultad, pues raramente se da importancia a un fármaco del que sólo se imagina unbeneficio. La sospecha clínica será vital para iniciar un tratamiento pre-coz que mejore el pronóstico del enfermo. Según varios autores, las dosisde paracetamol necesarias para causar toxicidad crónica se sitúan en>150 mg/kg/día durante más de 2-4 días. CLÍNICA DE LA INTOXICACIÓN AGUDA
Se divide clásicamente en cuatro fases, descritas en la tabla I.
Intoxicación por paracetamol Fase I 0-24h
El enfermo está asintomático o presenta Normalnáuseas y vómitos, malestar general, diaforesis o anorexia a partir de las 6 horas de la ingesta Fase II 24-48h Desaparecen los síntomas previos y el
Hipertransaminemia, enfermo permanece asintomático o refiere hipersensibilidad a la palpación hiperbilirrubinemia leve, del hipocondrio derecho elevación de creatinina Fase III 48-96h Anorexia, malestar, náuseas y vómitos
Picos analíticos de alteración progresivos; inicio franco de síntomas hepática y renal; caracterís- de insuficiencia hepática y/o renal: ticamente gran hipertran- coagulopatía, ictericia, alteraciones del saminemia (hasta >20000 nivel de conciencia u oligoanuria Fase IV 4 días Evolución progresiva hacia el coma
Alteraciones progresivas o - 2 semanas
hepático y/o renal y éxitus o autoreso- normalización en semanas lución de la sintomatología ACTITUD INICIAL Y TRATAMIENTO
Ante un paciente con probable intoxicación por paracetamol, debe- mos plantearnos dos preguntas básicas que van a condicionar nuestraactitud diagnóstico-terapéutica: ¿Cuál es la probable dosis ingerida? ¿Quétiempo ha transcurrido desde la ingesta? La secuencia de actuación ante la forma de presentación mas fre- cuente y en relación a las preguntas formuladas, se resume en la figura1.
Algunas medidas clásicas para evitar la absorción (lavado gástri- co, catárticos…) se han mostrado poco útiles y pueden tener efectossecundarios; sólo el uso de carbón activado por vía oral está justifica-do. Su administración estaría justificada en aquellos casos en que setenga constancia de una dosis claramente tóxica (>140 mg/kg) y nohayan transcurrido más 75 minutos desde la ingesta. En estos casos, sepropugna administrar el carbón y esperar a la determinación de nive-les a las 4 horas para decidir la conducta terapéutica a partir de esemomento.
La piedra angular en el tratamiento de la intoxicación por parace- tamol es su antídoto específico por vía endovenosa, la N-acetilcisteína: pre-cursor metabólico del glutatión, actúa rellenando sus depósitos hepáti- C. Luaces, A. Noguera Alta a domicilio con normas Ingesta de < 140 mg/kg de observación y conducta Ingesta de > 140 mg/kg Observación clínica • Carga de 150 mg/kg en 200 cc de SG al 5%, a pasar en 15-60 minutos Niveles sanguíneos de • 2ª dosis de 50 mg/kg en 500 cc y en paracetamol y ALT/AST Contrastar con nomogramas de NAC ev* • 3ª dosis de 100 mg/kg en 1.000 cc y Rumack-Matthew (Fig. 2) Finalizar NAC ev tras 20 horas si **
•AST < 1.000 •Nivel paracetamol < 10 mcg/ml Nivel de evidencia IV. Grado de recomendación C
*La NAC oral/SNG se tolera mal y no asegura un tratamiento correcto; es una alternativa en el paciente
en qué no se consigue canalizar una vía endovenosa; dosis: carga de 140 mg/kg al 5% y mantenimiento de 17 dosis a 70 mg/kg 4h, repitiéndolas si las vomita antes de 60 minutos** Si una vez finalizado este tratamiento el paciente está sintomático o las pruebas de laboratorio son anormales, debe continuarse con NAC a dosis de 150 mg / kg / 24 horas y contactar con centro especializado en trasplante hepático. Figura 1. Algoritmo de actuación ante una intoxicación aguda por paracetamol.
cos y conjugándose con la NAPQI, con lo que anula su efecto hepato-tóxico. Su utilización se indica cuando los niveles sanguíneos de para-cetamol rebasan el límite de posible toxicidad en el Nomograma deRumack-Matthew (Fig. 2). Dicho nomograma se ha extrapolado del ini-cial de adultos y el propio autor reconoce que no ha podido realizar unaversión pediátrica fiable dada la escasa incidencia de toxicidad obser-vada en su serie pediátrica.
De mayor utilidad en fases precoces (sobre todo en las 10 horas ini- ciales), la NAC nunca debe administrarse antes de obtener los nivelessanguíneos como mínimo hasta las 4 horas de la ingesta cuando el pacien-te acude en un periodo de tiempo no superior a las 8 horas tras dichaingesta. Sin embargo, hay que tener presente que si la ingesta se ha produci- do entre 8 y 24 horas antes de solicitar asistencia, debe iniciarse el trata-miento con NAC EV y solicitar niveles de paracetamol y pruebas de fun-ción hepática (incluyendo tiempo de protombina), función renal, gluce-mia y equilibrio ácido-base. En caso de ser normales y si el paciente estáasintomático se puede suspender el tratamiento y dar de alta al pacien- Intoxicación por paracetamol Possible hepatic toxicity Acetaminophen plasma concentration 100 Hours after ingestion Figura 2. Nomograma de Rumack-Matthew (de: Rumack BH, Matthew H. Acetami-
nophen Poisoning and Toxicity. Ped Clin 1975;55: 871-876).
te; si los niveles son tóxicos o hay alteración analítica, continuaremoshasta la totalidad del mismo. Si el paciente acude transcurridas más de24 horas tras la ingesta, se determinarán niveles de paracetamol y las otraspruebas mencionadas; si el paciente está asintomático y el resultado dellaboratorio es normal el paciente puede remitirse a domicilio, de lo con-trario iniciaremos la NAC EV. Existe controversia acerca de la utilidad de la NAC después de las primeras 24 horas, aunque el beneficio potencial en pacientes con afec-tación hepática establecida supera sus posibles efectos secundarios. Enestos enfermos además, actuaría también a nivel sistémico, mejorandosu pronóstico (aumento del intercambio de oxígeno, mejora de la micro-circulación, efecto antioxidante, etc.).
C. Luaces, A. Noguera La administración oral o por sonda nasogástrica de la NAC, debe, en la actualidad, considerarse como alternativa a la de elección que es la endovenosa.
Al pie de la figura 1 se muestra su forma de administración Se han descrito reacciones anafilácticas en el 3-9% de enfermos tra- tados con NAC endovenosa: angioedema, rash cutáneo, broncoespas-mo, hipotensión,… relacionados con una rápida velocidad de infusióny por descarga sistémica de histamina. Pueden resolverse al alargar eltiempo de administración o con antihistamínicos endovenosos previos. En la intoxicación crónica será obligada la determinación inmediata de niveles de paracetamol en sangre y el inicio rápido de tratamientoespecífico con NAC endovenosa (según la misma pauta) si se confirmala intoxicación o si el contexto anamnésico y los criterios clínico-analí-ticos sugieren una intoxicación por paracetamol (puede darse el caso quelos niveles sanguíneos estén dentro del margen terapéutico o sean inde-tectables si la última dosis se ha administrado varias horas atrás). En estapatología, el nomograma de Rumack-Matthew no nos sirve de referen-cia. ALGUNAS SITUACIONES INFRECUENTES
• La intoxicación en neonatos es rara. Suele producirse por equivoca-
ción paterna en la posología o por gestos suicidas de embarazadasen el preparto inmediato. La glucoronización en el recién nacido esmuy inmadura y el citocromo P450 se encargará del 20-40% del fár-maco, generando mayor cantidad relativa de NAPQI. Hay poca expe-riencia con la NAC en neonatos; parece que sería igualmente útil yque no tendría más efectos secundarios que en niños mayores. • La intoxicación por preparados de paracetamol de liberación retardada (infrecuentes aún en nuestro medio) o con enlentecedores del tránsitointestinal (anticolinérgicos o opiáceos) nos obligará a determinar nive-les cada 4 horas (mínimo dos extracciones sanguíneas), para objeti-var un descenso de éstos. Niveles tóxicos en cualquiera de las deter-minaciones obligarán a tratar con NAC. • La ingesta concomitante de otros fármacos o drogas inductores del cito- cromo P450 (isoniazida, primidona, barbitúricos, fenitoína, carba-mazepina, rifampicina, tabaquismo o enolismo crónicos…) o los enfer-mos con patologías previas que cursen con caída de los depósitos deglutatión o de los precursores de las vías de sulfatación/glucoroni-zación (anorexia nerviosa, infección HIV, nutrición parenteral pro-longada, hepatopatías crónicas…) son candidatos a un ingreso corto Intoxicación por paracetamol TABLA II. Factores pronósticos en la Intoxicación por paracetamol
De mala evolución
De probable evolución hacia el TH
Dosis alta de paracetamol Tiempo de Quick >37 segundos a las 48 Enolismo crónico previo horas de la ingesta Intervalo largo entre la ingesta y la pH <7,3 a las 24 horas de la ingesta consulta (y por tanto, tratamiento Creatinina >3 mg/dl tardío); a partir de 24 horas Encefalopatía hepática grados III o IV Intentos de suicidio Edad entre 10 y 17 años Otras drogas hepatotóxicas concomitantes Hipotensión refractaria para seguimiento clínico-analítico en caso de niveles sanguíneos deparacetamol en la zona «frontera». • Los cuadros febriles en prescolares que condicionan anorexia, deshi- dratación y malnutrición agudas con afectación de las reservas meta-bólicas hepáticas nos obligarán a recalcar a los padres la necesidadde una hidratación y alimentación adecuadas durante el proceso,además de aconsejar un tratamiento sintomático diferente del para-cetamol.
SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO
Globalmente, el pronóstico es bueno y la gran mayoría de sobredo- sis por paracetamol no son sintomáticas ni precisan tratamiento. A pesarde todo, hay un grupo de enfermos (<2% según varios autores) que vana desarrollar toxicidad hepática severa (definida por ALT o AST mayo-res de 1000 UI/l) y que precisarán ingreso hospitalario para tratamien-to específico y, en algunos casos, transplante hepático (TH); en la litera-tura, hay varios centenares de casos de éxitus descritos. La tabla II muestra los principales factores pronósticos. La prevención de la intoxicación por paracetamol debe centrarse en los siguientes puntos:1. Recordar la necesidad de nutrir y hidratar adecuadamente al niño que presenta un proceso febril agudo. 2. Mejorar la educación sanitaria de la población: debe conocerse la toxi- cidad por paracetamol y explicarse adecuadamente la posología del C. Luaces, A. Noguera fármaco, sobretodo en la edad pediátrica, en la que las dosis cam-bian según el peso. Debe insistirse en la necesidad de apartar losmedicamentos del alcance de los niños. 3. Endurecer la legislación: mejorar la seguridad de los envases fun- damentalmente con la utilización de tapones de seguridad, limitaren lo posible la concentración y / o la cantidad del fármaco por enva-se, prohibir la venta de fármacos de uso corriente a menores de 16años.
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Source: http://accidenteseintoxicacionesenpediatria.bligoo.com.mx/media/users/23/1192958/files/339997/intoxicaci_n_por_paracetamol.pdf