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Réponses concernant le questionnaire sur l'hyperprolactinémie,
MC Wimmer, interne de gynécologie-obstétrique CHU Rennes
1 « Evaluation des connaissances concernant l'hyperprolactinémie, dans
la population des internes de gynécologie-obstétrique »
2 Quelques résultats et discussion

Cette étude épidémiologique s'est intéressée aux connaissances des internes de gynécologie-
obstétrique en France sur le thème de l'hyperprolactinémie.
Le taux de réponse au questionnaire est de 17.7 % des internes. Ce taux de participation est proche
d'études publiées dans ce domaine : 19 % concernant l'enseignement du siège en 2006 [15], 33.6 %
concernant le formation sur la dystocie des épaules [16]. Une nouvelle relance devrait permettre
d'améliorer le taux de réponse à notre questionnaire. Il est intéressant de noter une disparité au sein
des régions de France, parmi les réponses. Le taux des internes de la région de Rennes est le plus
élevé, traduisant qu'une motivation locale au remplissage du questionnaire peut être utile. Il serait
intéressant de connaître les motifs de non remplissage du questionnaire.
Le principal résultat de cette étude, est la mise en évidence de lacunes chez les internes de
gynécologie obstétrique, concernant le sujet de l'hyperprolactinémie. En effet, la moyenne globale
de 5,7 sur 20 (+/- 2.4). Les lacunes dominent dans le contexte de la grossesse que ce soit en
physiologie ou lors d'un adénome à prolactine. Les connaissances pratiques semblent elles mieux
maitrisées notamment sur la réalisation d'IRM hypophysaire en urgence lors d'une suspicion
d'adénome à prolactine, sur la conduite thérapeutique en première intention, et sur les traitements
hyperprolactinémiants.
Près de 20 % des réponses enregistrées étaient des « ne sais pas », mettant en évidence leur
clairvoyance sur leur manque de connaissances sur le sujet. Il est intéressant de noter que le cursus
ne semble pas permettre une meilleure courbe d'apprentissage. En effet, les internes de fin de
cursus n'ont pas obtenus de meilleurs résultats que les plus jeunes. En revanche, les internes à
destinée médicale semblent avoir des connaissances plus importantes à l'inverse des internes
mentionnant un cursus plus chirurgical ou orienté en obstétrique. Les résultats n'ont qu'une
tendance significative due aux plus faible nombre de personne dans les groupes gynécologie
médicale +/- PMA et échographie, DAN.
Quelles peuvent être les principales hypothèses de ces mauvais résultats ?
Les internes de gynécologie-obstétriques ne rencontrent probablement pas ou peu ces pathologies
lors de leurs stages pratiques, car elles sont principalement gérées en consultation. Lors des cours
théoriques, les thèmes de gynécologie endocrinienne sont peut- être abordés moins fréquemment
que ceux de chirurgie ou d'obstétrique [11]. De plus, ces connaissances s'acquièrent plutôt dans des
stages spécialisés (gynécologie-endocrinologie) qui ne peuvent s'intégrer dans la maquette de tous
les internes.
Une deuxième hypothèse est que les connaissances restent potentiellement mal intégrées et/ou mal
utilisées. En 2015, Mesdag et collaborateurs ont réalisé un état des lieux sur l'enseignement en
gynécologie-obstétrique en France [11]. L'offre d'enseignement est très variable sur le plan de la
méthodologie employée, des formateurs et de la périodicité. L'accès est difficile de par l'éloignement
géographique des lieux de stages, et des impératifs de service. Dans ce travail les étudiants auraient
souhaités des cours plus axés sur des conduites à tenir en pratique, et des ateliers de formation aux
gestes techniques. Cette étude concluait à la nécessité d'une réforme de l'enseignement avec
comme pistes de travail l'uniformisation de l'enseignement en France, la possibilité d'un
enseignement en ligne commune avec un accès libre à des supports de formation et la mutualisation
des ateliers de simulation, dans le but d'assurer le même bagage théorique et pratique, à chacun des
internes.
La revue de Tian et collaborateurs en 2007 [17], montre l'intérêt du monde scientifique dans
l'évaluation de la formation médicale et notamment grâce aux nouveaux outils offerts par internet
[18,19].
L'apprentissage par internet (e-learning) prend une part de plus en plus importante dans les
nouvelles méthodes éducatives en médecine [19]. Certaines études ont montré une meilleure
satisfaction des médecins pour un temps passé plus faible dans les formations médicales on-line
versus traditionnelles [18]. Des ateliers de simulation en chirurgie et obstétrique permettent un
apprentissage pratique et théorique efficace des internes [20].
A l'université de Laval au Québec [21], il existe des temps de formations hebdomadaires dédiés pour
les internes : présentations de résidents (internes) et des professeurs, clubs de lecture, modules
d'apprentissage sur des techniques chirurgicales, cours d'anatomie et de dissection sur cadavres,
retour sur la garde. Le résident participe de plus à une réunion d'enseignement théorique
hebdomadaire, sur quatre grands thèmes : l'endocrinologie de la reproduction, l'oncologie
gynécologique, l'obstétrique et la gynécologie générale.
Notre étude suggère qu'un enseignement sur la prolactine pourrait être mis au point, pour la
formation des internes en gynécologie obstétrique. La suite de la discussion portera sur les notions
nécessaires pour répondre au questionnaire, et permettra la mise à jour des connaissances des
internes.
2.1 PROLACTINE ET GROSSESSE
 En physiologie : De manière physiologique le taux de prolactine va augmenter lors d'une grossesse, et le taux de mauvaise réponse (76 %) suggère que les internes pensent immédiatement à une pathologie. En effet, 40 % ont préconisé de réaliser une IRM hypophysaire et 13 % s'orientent vers un bilan hormonal plus approfondi (dosage des gonadotrophines de l'œstradiol, du cortisol). Le contrôle du taux de prolactine (19 %) est une bonne idée si l'on suspecte une erreur liée à la technique de dosage (cf infra). La patiente du cas clinique n'a pas de raison « pathologique » pour avoir une hyperprolactinémie, car elle a des cycles réguliers témoignant de l'intégrité de l'axe gonadotrope. Chez une femme en âge de procréer et sans contraception, il est nécessaire de penser dans un premier temps à une grossesse. C'est dans cette seule situation ou une hyperprolactinémie sera associée à une augmentation de l'œstradiol. En effet, de manière physiologique à partir du premier trimestre, le climat d'hyperœstrogénie, va provoquer une hyperplasie hypophysaire et une hypertrophie des cellules lactotropes, conduisant à l'hyperprolactinémie [22]. Celle-ci va croitre de façon linéaire et progressive tout au long de la grossesse, et peut atteindre jusqu'à 600 ng/ml [23]. En moyenne la prolactine atteint environ 40 ng/ml à trois mois de grossesse, 80 à 100 ng/ml au sixième mois et 100 à 150 ng/ml en fin de grossesse [8]. La délivrance va entrainer une chute de la progestérone et avec elle, la levée d'inhibition sur la prolactine, le processus de lactation est alors possible [4]. S'il y a un allaitement maternel, la succion du mamelon entraîne des pics sécrétoires de prolactine jusqu'à 90 minutes après la tétée et jusqu'à 10 fois la normale. Durant cette période, en cas d'allaitement exclusif, l'ovulation est bloquée, [4,9]. En l'absence d'allaitement maternel, le taux de la prolactine se normalise vers la 2ème ou 3ème semaine du post-partum. Le retour de couches survient en moyenne 6 semaines après l'accouchement (entre 21 et 70 jours) [4].  Adénome à Prolactine : Le questionnaire révèle une méconnaissance sur ce champ : taux de réponses fausses de 45 % et 52 % concernant respectivement les micro-adénomes et les macro-adénomes à prolactine et 37 % et 34 % de « ne sais pas ». Certes, cette pathologie relève plus de l'endocrinologie mais elle nécessite des connaissances lorsque l'obstétricien suit la grossesse d'une patiente avec un adénome à prolactine et/ou lorsque le gynécologue prend en charge des femmes infertiles. Lors des adénomes à prolactine, un bilan lésionnel par une IRM hypophysaire est obligatoire [24]. Il existe une corrélation entre le taux de PRL et la taille de l'adénome. Un micro-adénome à prolactine est défini par une taille inférieure à 10 mm, et la prolactinémie se situe généralement entre 100 et 250 ng/ml. Mais attention, pour des taux inférieurs, l'IRM peut à présent détecter des adénomes de 2 ou 3 mm de diamètre, [24]. Un macro-adénome à prolactine a une taille supérieure ou égale à 10 mm, et la prolactinémie est classiquement supérieure à 250 ng/ml, [9]. Des discordances entre la taille de l'adénome et le taux de prolactine peuvent exister et doivent faire alors penser à un adénome mixte (GH et prolactine), à un effet crochet du dosage de prolactine, une nécrose partielle de l'adénome ou encore à une hyperprolactinémie de déconnexion. En effet, un adénome hypophysaire peut être sécrétant ou non-sécrétant. Lorsqu'il est sécrétant, il peut produire une des hormones provenant des cinq lignées de l'antéhypophyse mais des associations entre lignées ne sont pas rares. L'association la plus fréquente est celle de l'adénome à prolactine et à GH, et se diagnostique par le dosage de l'IGF 1. L'effet-crochet est lié à la saturation du dosage de la prolactine, par une méthode sandwich et a pour conséquence une sous-estimation de la prolactinémie, une méthode de dilution du plasma permettra d'avoir le vrai taux de prolactine. Lors d'une nécrose partielle de l'adénome à prolactine, le taux de prolactine sera bas comparativement à la taille de l'adénome. L'IRM pourra affirmer la zone de nécrose au sein de l'adénome hypophysaire. L'hyperprolactinémie de déconnexion survient lors de la levée d'inhibition par la dopamine sur la prolactine. Ainsi, la présence d'une masse de la région hypophysaire ou hypothalamique associée à une hyperprolactinémie peut faire penser soit à un macro-adénome à prolactine soit à une tumeur d'une autre origine venant comprimer l'hypothalamus ou la tige pituitaire entre l'hypothalamus et l'hypophyse. Pour différencier les deux situations, généralement l'hyperprolactinémie est inférieure à 100-150 ng/ml dans les déconnexions contrairement aux macro-prolactinomes où le dosage sera plus élevé. Le test à la thyrolibérine (TRH) a une valeur diagnostique médiocre, et expose au risque de nécrose adénomateuse hypophysaire [8]. Il n'est plus utilisé par les praticiens, et un test thérapeutique par agoniste dopaminergique est préféré. Dans le cadre d'un macro-adénome ou d'un syndrome tumoral, il est indispensable de réaliser un champ visuel pour évaluer le retentissement sur le chiasma optique. Sur le plan thérapeutique, dans les deux cas, c'est le traitement médicamenteux (agoniste dopaminergique) qui est le plus largement utilisé [8] et permet le plus souvent une fonte du volume tumoral et la normalisation du taux de prolactine. Dans le contexte de micro-adénome et grossesse, le risque d'évolution tumorale est de moins de 5 % [8]. Le traitement par agoniste dopaminergique donné pour corriger l'anovulation sera interrompu dès le diagnostic de grossesse et si la patiente le désire, l'allaitement est possible. Dans le contexte de macro-adénome, le risque d'évolution tumorale, avec une amputation du champ visuel et/ou une baisse de l'acuité visuelle, est supérieur à 20 %. Dans la majorité des cas, le traitement par agoniste dopaminergique est continué pendant la grossesse. Il est à noter que sous traitement par agoniste dopaminergique, l'allaitement maternel est impossible. D'autres solutions peuvent être envisagées : si l'adénome ne menace pas le chiasma optique, il est possible d'arrêter le traitement et de réaliser une surveillance accrue (IRM et champ visuel). Si l'adénome envahit ou menace le chiasma optique, une chirurgie par voie trans-sphénoidale sera préférée en pré-partum avant d'autoriser une grossesse [8]. La surveillance du taux de prolactine durant la grossesse est inutile car celui-ci sera augmenté et il sera impossible de faire la part des choses entre l'hyperprolactinémie liée à la grossesse, et celle liée à l'adénome. Par contre devant un syndrome tumoral, une IRM hypophysaire et un champ visuel seront demandés en urgence. 2.2 ETIOLOGIES
Lors d'une hyperprolactinémie, après avoir éliminé une grossesse, il est nécessaire de penser aux substances iatrogènes, aux erreurs liées aux techniques de dosage pour enfin s'orienter vers les adénomes à prolactine (détaillés précédemment).  Prolactine et médicaments L'interrogatoire est essentiel lors de la consultation et ne doit pas négliger les prises médicamenteuses. Les médicaments interagissant avec le système dopaminergique peuvent engendrer une hyperprolactinémie [25], qui se situe généralement entre 25 et 100 ng/ml,[26]. L'élévation du taux de prolactine est dose dépendante et peut atteindre des valeurs supérieures à 10 fois la normale [27]. Les principaux médicaments sont synthétisés dans le tableau n°5 (9). Les internes ont gardé des connaissances sur cette iatrogénie comme en témoigne les résultats 25 % de bonnes réponses et 53 % de réponses partielles correctes. Butyriohénones Thioxanthènes Benzamides (métoclopramide, Primpéran®) Rispéridone (Risperdal®) Antidépresseurs Citalopram (Séropram®) Fluvoxamine (Floxyfral®) Sertraline (Zoloft®) Venlafaxine (Effexor®) Anti émétiques Benzamides (métoclopramide) Dérivés des phénothiazines Dompéridone (Motilium®) Anti hypertenseurs Verapamil (Isoptine®) Methyldopa (Aldomet®) Reserpine (Tensionorme®) Tableau n°5 : principaux médicaments hyperprolactinémiants[9]  Technique de dosage et macroprolactinémie En absence de grossesse, de prise médicamenteuse ou de signe évocateur d'une hyperprolactinémie (aménorrhée, galactorrhée), il est nécessaire de penser une anomalie du dosage, une pseudo-hyperprolactinémie due à la présence d'une « macroprolactine » [8]. La forme majoritaire circulante est la forme monomérique de 23 kDA. Celle-ci peut s'agréger avec des immunoglobulines (IgG le plus souvent) et constituer une forme de haut poids moléculaire, appelée big big prolactine ou macroprolactinémie (150 kDA), non active. L'incidence de la macroprolactinémie est de 0.1 à 0.2 % dans la population générale, [9]. Le dosage de prolactine, maintenant automatisé, est actuellement fait par une technique immunométrique non compétitive grâce à un «dosage sandwich». De nombreux kits de dosage de prolactine existent et peuvent entrainer une interférence entre complexes PRL-IgG, aboutissant à un faux résultat d'hyperprolactinémie. Dans ces situations, le taux de prolactine reste généralement inférieur à 100 ng/ml, et un contrôle est réalisé, soit sur un autre kit de dosage mesurant uniquement la prolactine active, soit après précipitation des IgG par du polyéthylène glycol (PEG). Et en cas de doute, le gold standard reste la chromatographie de la PRL mais il s'agit d'une méthode lourde et couteuse. Il est important de confirmer le diagnostic de macroprolactinémie, dans le but de rassurer la patiente, d'éviter la réalisation d'une IRM hypophysaire. Aucun traitement ni suivi n'est nécessaire [4,8,9], car cette forme de prolactine n'est pas biologiquement active et n'a aucun impact sur la santé de la femme. Le questionnaire a permis de mettre en évidence une confusion des internes entre macroprolactinémie et macroadénome à prolactine. 2.3 Les symptômes de l'hyperprolactinémie
 Aménorrhée
Le but de cette question concernant les causes d'aménorrhée avait pour objectif de ne pas
méconnaitre une autre pathologie pouvant être associée au problème initial de l'adénome
hypophysaire. En effet, avec une prise en charge optimale de l'adénome à prolactine, une patiente
retrouve normalement ses cycles avec une intégrité de l'axe gonadotrope. Mais une maladie peut en
cacher une autre et il faut donc penser aux autres causes d'aménorrhées.
La première cause d'aménorrhée est la grossesse mais celle-ci, comme nous l'avons vu
précédemment, engendre une augmentation de la prolactine, et la majorité des internes (72 %) a été
piégé par cette question.
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) peut être associé à une aménorrhée et a souvent été
décrit comme engendrant une hyperprolactinémie par un contexte d'hyperœstrogénie. Hors, Filho et
Al ont retrouvé en 2007 (20), des types d'étiologies identiques entre des patientes ayant une
hyperprolactinémie sans SOPK et des patientes ayant une hyperprolactinémie sans SOPK. Ces deux
pathologies sont donc distinctes l'une de l'autre. Leur association est possible mais celle-ci est liée à
leur fréquence dans la population générale, [8,28].

 Galactorrhée : L'apparition d'une galactorrhée n'est surtout pas l'équivalent d'une hyperprolactinémie. En effet, la galactorrhée serait présente chez 5 à 10 % des femmes avec un cycle normal. De plus, 80 à 90 % des femmes présentant des cycles normaux et une galactorrhée ont un taux de prolactine normal. Dans un contexte de galactorrhées sans hyperprolactinémie aucun contrôle biologique n'est nécessaire. Il faut penser à une atteinte locale (traumatisme, infection), à des manipulations mamelonnaires répétées ainsi qu'à hypersensibilité mammaire à la prolactine,[27]. Mais attention, dans un contexte d'hype rprolactinémie, 30 à 80% des femmes ont une galactorrhée, il est donc nécessaire de réaliser un dosage de PRL devant une galactorrhée. Il est a noté que le taux de prolactine et la galactorrhée sont indépendantes [8]. 3 BIBLIOGRAPHIE

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Source: http://www.agof.info/qplqzdm65/uploads/2016/04/R%C3%A9ponses-concernant-le-questionnaire-hyperPRL.pdf