Chester Clinic

Lineeguida2002.pdf

lega italiana per la lot a contro la malatia di parkinson le sindromiextrapiramidali e le demenze Linee Guida per il Trattamento
della Malattia di Parkinson 2002
Guest Editor: Prof. B. Bergamasco (Torino) Prof. Giovanni Abbruzzese (Genova) Prof. Alberto Albanese (Milano) Dr. Angelo Antonini (Milano) Dr. Paolo Barone (Napoli) Dr. Vincenzo Bonifati (Roma) Prof. Ubaldo Bonuccelli (Pisa) Prof. Fulvio Bracco (Padova) Prof. Giovanni Corsini (Pisa) Prof. Paolo Lamberti (Bari) Dr. Michele Lanotte (Torino) Prof. Leonardo Lopiano (Torino) Prof. Emilia Martignoni (Novara) Prof. Letterio Morgante (Messina) Prof. Stefano Ruggieri (Roma) Prof. Massimo Scerrati (Ancona) Prof. Mario Zappia (Catanzaro) Con il contributo di
Bristol-Myers Squibb S.p.A.
Neurological SciencesSupplement Volume 23September 2002 Linee Guida per il Trattamento
della Malattia di Parkinson 2002
La diagnosi di malattia di Parkinson La terapia della malattia di Parkinson Glossario delle manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson Neurol Sci (2002) 23:S1 Springer-Verlag 2002 Questa seconda edizione (2002) delle "Linee Guida per il preclinica con le sopradette indagini, non vi sarebbero conse- Trattamento della Malattia di Parkinson" nasce dalla necessità, guenze pratiche, in quanto non vi è alcun dato provato sul van- dopo due anni, di un aggiornamento dell'atteggiamento che il taggio della terapia precoce e dell'eventuale neuroprotezione Neurologo deve avere nei confronti della diagnosi e delle pro- (vedi citato lavoro di Morrish su Movement Disorders). Le spettive terapeutiche. Il trattamento di questa malattia, com'è recenti Linee Guida ribadiscono con l'accordo di tutti gli noto, deve durare per l'intera vita del paziente e modificarsi con Autori, la complementarietà di questi esami onde evitare spre- l'evoluzione naturalmente e inesorabilmente progressiva del- chi, "misuse" o "abuse".
Altro punto di novità è la parte dedicata alla terapia chirur- Si è voluto per questo ampliare i criteri diagnostici, che gica della malattia di Parkinson ed in particolare alla stimola- come esposto sono praticamente clinici anche se possono avere zione del nucleo subtalamico (DBS), ormai con casistiche mon- un certo margine di errore: dai dati attendibili e recenti di diali assai consistenti. Si è voluto indicare Linee Guida sulla Jankovic et al. [1] basati su un follow-up di circa 6 anni ed in selezione dei pazienti candidati a questo intervento, sulla proce- alcuni casi reperti autoptici, si evince che solo nel 8,1% la dia- dura chirurgica e sull'indispensabile follow-up. Nello stesso gnosi clinica non è stata confermata. Questo accurato studio (su Capitolo sono indicate anche le modificazioni della terapia 800 pazienti reclutati per una precedente indagine svolta un medica post-intervento e gli eventuali effetti collaterali.
decennio fa) fa giustizia di numeri in libertà (è stato riferito La preziosa collaborazione della Dott.ssa E. Torre della recentemente che il 45% delle diagnosi sono errate). Tali affer- Clinica Neurologica I dell'Università di Torino ha facilitato mazioni non corrette sono suggerite probabilmente a scopo l'opera di fusione dei vari contributi. A Lei va il mio ringra- commerciale, e indicano che solo la SPECT con il radiotrac- ziamento; alla Bristol-Myers Squibb il nostro grazie per il ciante Ioflupane è in grado di fornire una diagnosi sicura di contributo fornito alla realizzazione di questo importante malattia di Parkinson; asserzione assolutamente erronea (tutt'al più utile nella diagnosi differenziale tra malattia di Parkinson etremore essenziale), in quanto il gruppo severo di parkinsonismi(MSA, PSP, etc.) non viene identificato, poiché il radiotraccian-te informa sulla funzionalità dei neuroni dopaminergici della substantia nigra e non dice se c'è perdita dei neuroni striatali(come infatti succede nei vari parkinsonismi). Recentemente Jankovic J, Rajput AH, McDermott MP, Perl DP (2000) for Morrish pubblica su Movement Disorders [2] un paper dal tito- the Parkinson Study Group. The evolution of diagnosis in lo "Is it time to abandon functional imaging in the study of neu- early Parkinson disease, Arch Neurol 57:369–372 Morrish P, (2002) Is it time to abandon functional imaging in the study of neuroprotection? Mov Disorders 17(2):229–232 Tali informazioni errate tendono, tramite giornali forse sen- sibilizzati da case produttrici di strumenti e traccianti, a stimo-lare medici, pazienti e l'opinione pubblica a richiedere questi Prof. Bruno Bergamasco tipi di esami come routine, facendo carico al SSN del loro ele- Past President LIMPE vatissimo costo (oltre 3.300.000 di vecchie lire per fiala di Editor in Chief "Linee Guida radiotracciante), senza evidente proporzionale utilità. Anche per il Trattamento della come conseguenze terapeutiche nella eventualità di diagnosi Malattia di Parkinson 2002" Neurol Sci (2002) 23:S3–S10 Springer-Verlag 2002 La diagnosi di malattia di Parkinson I criteri clinici (69–100% dei casi), pur essendo riscontrabile anche inaltri quadri clinici extrapiramidali; La diagnosi di malattia di Parkinson (MP) è comunemen- rigidità: segno comune a molte condizioni cliniche, ma te ritenuta una diagnosi semplice. In realtà solo il 75% presente in una percentuale elevata di casi di MP delle diagnosi cliniche di MP sono confermate dai riscon- tri autoptici [1–2]; ciò è dovuto al fatto che i segni carat- bradicinesia: si manifesta nel 77–98% dei casi, ma non teristici della malattia parkinsoniana (segni extrapiramida- può considerarsi carattere esclusivo della MP; li) possono riscontrarsi frequentemente anche in altre con- esordio asimmetrico: costituisce la più frequente moda- dizioni cliniche, nosograficamente inquadrate come lità di distribuzione iniziale della sintomatologia "parkinsonismi atipici" (atrofia multisistemica, paralisi (72–75% dei casi), pur essendo anch'esso un carattere sopranucleare progressiva, degenerazione cortico-basale, non esclusivo.
malattia da corpi di Lewy diffusi ed altre degenerazionimultisistemiche) o, più genericamente, come "sindromi L'instabilità posturale non viene considerata un segno parkinsoniane" (comprendenti anche le forme secondarie cardinale essendo riscontrabile solo nel 37% dei pazienti a idrocefalo, lesioni vascolari, encefalite, uso di farmaci con durata di malattia < 5 anni, mentre è spesso il più comune sintomo d'esordio dei parkinsonismi atipici.
Analizzando retrospettivamente casistiche cliniche, di cui era disponibile la verifica autoptica, sono stati, pertan- 2. Responsività alla levodopa to, sviluppati dei criteri diagnostici per la diagnosi clinicadi MP idiopatica. Tra quelli utilizzati più comunemente Ai segni motori cardinali viene aggiunto il criterio della sono da considerarsi i criteri della United Kingdom responsività alla levodopa (L-dopa) che, seppur con spora- Parkinson's Disease Society Brain Bank [3] che identifi- diche eccezioni (è presente nel 94–100% dei casi), costi- cano: 1. Sintomi essenziali per la diagnosi di sindrome tuisce un requisito necessario per la diagnosi, ma non parkinsoniana; 2. Criteri di esclusione per la diagnosi di esclusivo, in quanto inizialmente riscontrabile anche in MP; 3. Criteri di supporto della diagnosi di MP. forme "atipiche". Una più recente revisione dei criteri diagnostici di MP Poiché una risposta terapeutica favorevole alla terapia è stata svolta da Gelb et al. [4], sottolineando come la dia- cronica con levodopa e/o dopaminoagonisti è uno dei cri- gnosi clinica di MP sia basata sulla combinazione di alcu- teri principali per la diagnosi di MP, la somministrazione ni segni motori "cardinali" e sull'esclusione di sintomi in acuto di una dose di levodopa (100–250 mg per os) o di ritenuti "atipici".
apomorfina (50–100 mg/kg sottocute) può essere preditti-va della risposta cronica e rappresentare potenzialmente unvalido ausilio per la diagnosi differenziale fra MP eparkinsonismi. Il valore predittivo positivo del test è abba- Criteri diagnostici di MP secondo Gelb et al. [4] stanza elevato, collocandosi intorno all'80–90%; sfortuna-tamente i falsi negativi possono raggiungere una frequen- 1. Segni motori cardinali za del 40%, soprattutto nei pazienti con malattia iniziale.
Pertanto la validità del test risulta maggiore nei pazienti tremore di riposo, distale (3–6 Hz): costituisce il tipo con parkinsonismo più avanzato e comunque in caso di di tremore più frequentemente osservato nella MP risposta positiva [5].
La diagnosi di malattia di Parkinson 3. Sintomi atipici Tuttavia, il principale problema diagnostico differen- ziale si pone nei confronti dei parkinsonismi atipici: Le manifestazioni cliniche suggestive di una diagnosi Paralisi sopranucleare progressiva (PSP). I criteri per alternativa a quella di MP idiopatica (sintomi atipici) com- la diagnosi di PSP (possibile o probabile) [7] prevedo- prendono, invece, principalmente: instabilità posturale no il riscontro di un quadro clinico ad andamento pro- precoce (entro 3 anni dall'esordio), fenomeni di freezing gressivo, con esordio dopo i 40 anni, caratterizzato precoce, allucinazioni non correlabili alla terapia, decadi- dalla presenza di un parkinsonismo associato a paralisi mento intellettivo precoce, paralisi dello sguardo di verti- dello sguardo verticale (o rallentamento dei movimenti calità, grave disautonomia non correlabile alla terapia, saccadici verticali) e marcata instabilità posturale con movimenti involontari patologici atipici e precoci, cause cadute nel primo anno di malattia.
accertate di parkinsonismo sintomatico (lesioni focali, uso Atrofia multisistemica (AMS). I criteri [8] per la dia- di neurolettici, etc.).
gnosi di "possibile" AMS prevedono la presenza di Non essendo alcun singolo parametro clinico sufficien- segni di compromissione di almeno due dei seguenti temente sensibile e specifico, Gelb et al. [4] hanno propo- settori: disfunzione autonomica e urinaria, parkinsoni- sto varie combinazioni dei parametri clinici sopra ricorda- smo scarsamente responsivo alla L-dopa, disfunzione ti al fine di identificare differenti livelli di diagnosi: possi- cerebellare. Se è presente una documentata disfunzione bile, probabile, definita (Tab. 1).
autonomica, l'associazione con segni parkinsoniani o Il rispetto di criteri clinici rigorosi riduce certamente la cerebellari rende la diagnosi di AMS "probabile". possibilità di una diagnosi errata (<10%), anche se non Degenerazione cortico-basale (DCB). In questa condi- garantisce la certezza assoluta della diagnosi [6].
zione il quadro clinico può essere assai polimorfo com-prendendo: una sindrome acinetico-ipertonica (tipica-mente asimmetrica), segni di disfunzione corticale(aprassia, turbe fasiche, disturbi sensitivi, segni di libe- La diagnosi differenziale razione frontale, fenomeno di Babinski), movimentiinvolontari (tremore posturo-cinetico, distonia segmen- Tra le condizioni che con maggiore frequenza vengono tale, mioclono focale), compromissione cognitiva. Tale erroneamente diagnosticate come MP idiopatica vanno eterogeneità può rendere particolarmente difficile il annoverate il tremore essenziale (TE) e il parkinsonismo riconoscimento della DCB, che risulta una condizione vascolare (aterosclerotico). spesso sottodiagnosticata. Tra i segni clinici maggior- Si distinguono diverse forme di TE in relazione ad mente predittivi della diagnosi di DCB devono essere alcuni elementi clinici: frequente familiarità, tremore con considerati: parkinsonismo asimmetrico (senza com- caratteristiche prevalentemente d'azione, assenza di altri promissione della deambulazione), aprassia ideo-moto- segni extrapiramidali (talora, lieve rigidità), scarsa evolu- ria, mioclono e distonia [9].
tività, assenza di risposta terapeutica alla L-dopa.
Malattia da corpi di Lewy diffusi (DLBD). I criteri dia- Il parkinsonismo vascolare, così come altre forme ad gnostici [10] si basano sul riscontro di un quadro di origine secondaria (in corso di idrocefalo, da farmaci ad decadimento cognitivo (funzioni attentive e visuo-spa- azione neurolettica, da tossici), può invece essere sospet- ziali) con tipiche fluttuazioni e frequenti manifestazio- tato in base ad un'accurata raccolta dei dati anamnestici e ni allucinatorio-deliranti, associato ad una sindrome dal riscorso alle indagini neuroradiologiche.
parkinsoniana di modesta entità; la diagnosi è corrobo- Tabella 1 Criteri per la diagnosi di malattia di Parkinson
Presenza di almeno 2 dei 4 segni cardinali (di cui uno deve essere tremore o bradicinesia)Assenza di sintomi atipiciDocumentata risposta all'uso di L-dopa o dapaminoagonisti (o mancanza di un adeguato tentativo terapeutico con L-dopa o dopaminoagonisti) Presenza di almeno 3 dei 4 segni cardinaliAssenza per almeno tre anni di sintomi atipiciDocumentata risposta all'uso di L-dopa o dopaminoagonisti Presenza di tutti i criteri per la diagnosi di malattia di Parkinson possibileConferma autoptica La diagnosi di malattia di Parkinson rata dalla presenza di cadute, episodi sincopali, spicca- sibilità può essere aumentata fino al 90%, mentre la speci- ta intolleranza ai neurolettici.
ficità è del 100% [12]. Altri quadri specifici sono stati Pur rispettando i criteri clinici proposti, il valore predit- descritti in diverse sindromi parkinsoniane, quali: parkin- tivo della diagnosi clinica di "parkinsosnismo atipico" risul- sonismo vascolare (aree di alterato segnale a carico della ta inferiore a quello della diagnosi di MP idiopatica [6].
sostanza bianca e dei gangli della base), atrofia olivo-ponto-cerebellare (segni di atrofia del ponte e del cervel- letto con ampliamento del 4° ventricolo), paralisi sopranu- la diagnosi clinica di MP è basata sull'identificazione
cleare progressiva (segni di atrofia mesencefalo-troncale di alcune combinazioni di sintomi/segni motori cardi-
con interessamento dei collicoli superiori). In queste forme di parkinsonismo, tuttavia, non vi è ancora accordo sulla la diagnosi clinica di MP può non essere semplice e
specificità e sensibilità dei quadri neuroradiologici soprat- deve prendere in considerazione l'esclusione di forme
tutto nelle fasi iniziali di malattia.
di parkinsonismo atipico o secondario;
la sicurezza diagnostica è fornita solo dall'esame autop-
Tomografia computerizzata ad emissioni di singoli fotoni tico o suggerita dalla verifica nel tempo della corri-
spondenza con i criteri clinici.
La tomografia computerizzata ad emissioni di singoli foto-ni (SPECT cerebrale) ha avuto negli ultimi anni ampia dif-fusione sul territorio nazionale. L'introduzione in commer-cio di traccianti specifici per i terminali dopaminergici Le indagini diagnostiche consente l'utilizzo di questa metodica soprattutto nei casiin cui la diagnosi clinica di MP non è certa. Diagnostica per immagini In particolare, l'uso della SPECT con [123I]-FP-ßCIT è stato recentemente approvato dal Ministero della Salute Le metodiche di neuroimmagine strutturali e funzionali come finora unico test per la diagnosi di MP. Questo trac- hanno avuto una rapida espansione e diffusione negli ulti- ciante si lega selettivamente al trasportatore cerebrale di mi anni. Attualmente, si può affermare che le neuroimma- dopamina (DAT) nello striato e può essere considerato gini svolgono un ruolo importante sia nel supportare il come un indicatore della degenerazione del sistema dopa- sospetto clinico di MP, attraverso la quantificazione del minergico. Numerosi studi hanno dimostrato come tale grado di degenerazione neuronale del sistema dopaminer- tracciante consenta di discriminare (con una specificità gico striatale (anche in una fase molto precoce di malattia), superiore al 95%) tra pazienti con parkinsonismo e sog- che nella diagnosi differenziale con altre forme di parkin- getti sani o con tremore essenziale. Una riduzione bilate- sonismo [11].
rale della captazione, di almeno il 40% rispetto ai soggettidi controllo, è riscontrabile già nelle prime fasi di malattia e addirittura in fase presintomatica [13]. L'indicazione principale per l'utilizzo di questo esame, La tomografia computerizzata (TC) cerebrale non eviden- oltre che nella diagnosi differenziale con il tremore essen- zia reperti specifici nella MP, ma il suo impiego consente ziale, riguarda i pazienti in cui è presente tremore a riposo di escludere la possibile origine secondaria del quadro cli- isolato e quei pazienti in cui esiste il sospetto che la sinto- nico (idrocefalo, lesioni focali vascolari o di altra natura).
matologia extrapiramidale possa essere secondaria all'usodi farmaci (parkinsonismo iatrogeno) o ad alterazioni vascolari. Tuttavia, l'esame non consente la diagnosi dif-ferenziale tra MP idiopatica e parkinsonismi atipici.
La risonanza magnetica (RM) cerebrale è generalmente Altri traccianti SPECT, come (99m)Tc-HM-PAO o normale nella MP idiopatica, anche se un assottigliamento (99m)Tc-ECD, valutano il flusso cerebrale che può essere della pars compacta della sostanza nera (sequenze T2- considerato un indicatore dell'attività sinaptica neuronale.
pesate) è riscontrabile talora in pazienti con MP o con Tali traccianti consentono di valutare direttamente il grado parkinsonismi atipici. Maggiore rilevanza clinica assumo- di compromissione neuronale striatale e quindi di fornire no invece gli studi in pazienti con atrofia multisistemica indicazioni importanti in quei pazienti in cui la presenza di (AMS) a tipo degenerazione striato-nigrica. È stato dimo- disturbi del sistema nervoso autonomico o l'insufficiente strato come la presenza di gliosi nella porzione laterale del risposta farmacologica alla terapia dopaminergica facciano putamen con bande ipointense nelle sequenze T2-pesate ed sospettare una AMS a tipo degenerazione striato-nigrica iperintense in densità protonica possa essere considerata [14]. Per questa stessa indicazione può anche essere appro- specifica ed esclusiva di questa forma. Questo dato può priato eseguire una misurazione della densità dei recettori assumere rilevanza clinica in quanto, utilizzando RM ad dopaminergici D2 nello striato, utilizzando il tracciante 1.5T e sezioni sottili (3 mm) dei gangli della base, la sen- [123I]IBZM. La presenza di una normale densità dei recet- La diagnosi di malattia di Parkinson tori dopaminergici striatali può predire la risposta alla tera- cronica con riduzione di ampiezza dei potenziali composti pia farmacologica in pazienti de novo [15] e supportare la di nervo (compatibili con una sofferenza neuropatica sub- diagnosi differenziale tra MP e parkinsonismo atipico.
clinica) sono stati descritti nel 40% dei pazienti con AMS,modificazioni della conduzione motoria centrale sono state Tomografia ad emissione di positroni osservate in diverse forme di parkinsonismi atipici [19],differenti alterazioni delle "reazioni di soprassalto" sono La tomografia ad emissione di positroni (PET cerebrale) state riportate nelle varie forme di parkinsonismo [20].
con il tracciante [18F-6]Fluorodopa ha fornito la prima Nell'AMS sono frequentemente riscontrabili alterazio- dimostrazione in vivo di danno del sistema dopaminergico ni funzionali, anche subcliniche, a carico dei diversi in pazienti con MP. Il tracciante viene captato dalle termi- distretti autonomici: segni di denervazione della muscola- nazioni dopaminergiche nigrostriatali e successivamente tura del piano perineale (EMG sfinteriale) [21], modifica- metabolizzato a [18F]dopamina, per cui riflette l'attività zioni dei test urodinamici [22], compromissione delle della dopa-decarbossilasi e la capacità di immagazzinare risposte simpatico-cutanee, alterazioni dei riflessi cardio- dopamina dei terminali dopaminergici nello striato. Tale vascolari [23]. Occorre ricordare, tuttavia, che tali altera- metodica è in grado di identificare in maniera attendibile zioni possono essere riscontrabili in altre forme di parkin- la riduzione della captazione del tracciante, strettamente sonismo e, occasionalmente, anche nella MP idiopatica correlata con il numero di cellule nella sostanza nera e con (soprattutto nelle fasi più avanzate di malattia). La sensi- la gravità della compromissione motoria. È stato osservato bilità e la specificità di queste indagini strumentali rimane, che le manifestazioni cliniche compaiono quando la ridu- al momento, ancora incerta.
zione della captazione di tracciante supera il 50% rispettoai valori normali e, poiché la PET riesce a rilevare ridu- zioni anche inferiori, essa può essere in grado di identifi- la diagnosi di MP idiopatica rimane essenzialmente una
care la presenza di un parkinsonismo in fase precoce o addirittura preclinica [16–17]. l'esecuzione della TC cerebrale (o della RM encefalica)
Altro tracciante PET utilizzato nella pratica clinica è il deve considerarsi un'indagine di routine al fine di
[11C]raclopride che si lega selettivamente ai recettori striata- escludere possibili cause secondarie;
li dopaminergici D2. Analogamente al [123I]IBZM/SPECT, l'esistenza di un danno dopaminergico può essere
questo tracciante può coadiuvare la distinzione dei pazienti confermata dal ricorso alla SPECT con [123I]-FP-
con parkinsonismo da quelli con MP idiopatica, attraverso la ßCIT che, tuttavia, non consente la diagnosi differen-
rilevazione di degenerazione dei neuroni gabaergici striatali ziale tra MP idiopatica e parkinsonismi atipici;
l'esecuzione delle indagini strumentali (PET, SPECT,
Infine, utilizzando il tracciante [18F]FDG può essere test neurofisiologici e neurovegetativi) deve essere, al
dimostrata la presenza di alterazioni del metabolismo cere- momento, riservata allo studio dei casi con manife-
brale corticale (in pazienti con demenza da corpi di Lewy) stazioni cliniche atipiche.
o di danno striatale (in pazienti con AMS o PSP).
In generale occorre, comunque, ricordare che al contra- rio della SPECT, la PET fa ricorso ad una strumentazionealquanto costosa, in dotazione solo a pochi Centri, e per Le indagini genetiche questa ragione non è possibile applicare questa metodicaalla popolazione generale. L'approccio genetico molecolare ha permesso negli ultimianni importanti progressi nella comprensione delle cause edei meccanismi della MP e di molte altre malattie neuro-degenerative. Lo scenario che si va delineando è caratte- Altre indagini strumentali rizzato da una notevole eterogeneità eziologica [24]. Alcune rare forme mendeliane della MP sono state Non essendo attualmente disponibili marker biologici di infatti enucleate ed il gene difettoso è stato identificato in malattia (ad eccezione delle indagini genetiche nei parkin- una forma a trasmissione autosomica dominante (α-synu- sonismi monogenici), numerose tecniche neurofisiologi- cleina/PARK1) e in una forma recessiva (parkina/PARK2) che e metodiche di analisi funzionale del sistema nervoso [25–26]. È stata inoltre identificata una mutazione nel autonomo sono state valutate ai fini di una possibile rile- vanza diagnostica. In generale, tali indagini non appaiono L1/PARK5) in una famiglia con MP, ma rimane tuttavia da in grado di fornire risultati tipici od esclusivi della MP.
dimostrare un sicuro ruolo patogeno. In due ulteriori forme Sono stati segnalati, tuttavia, alcuni reperti il cui riscontro autosomiche recessive (PARK6, PARK7) e tre forme deve porre in dubbio la diagnosi di MP idiopatica. In par- dominanti della malattia (PARK3, PARK4, PARK8), il ticolare, segni elettromiografici (EMG) di denervazione difetto genetico è stato localizzato, ma i geni responsabili La diagnosi di malattia di Parkinson Tabella 2 Malattie di Parkinson monogeniche
Pattern di trasmissione Dominante – alta penetranza Dominante – bassa penetranza Dominante – alta penetranza OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man (http://www.ncbi.nih.gov/Omim) restano sconosciuti [27–31] (Tab. 2). Altre forme monoge- alcuni individui sviluppano demenza. Sul piano istopatolo- niche saranno probabilmente identificate in futuro. gico si riscontra la presenza di corpi di Lewy. È importan- Nelle forme comuni non-mendeliane della malattia, te sottolineare che in alcuni casi è stato descritto un feno- che si presentano usualmente in forma sporadica, le cause tipo clinico meno grave, simile alla MP sporadica. Nella restano sconosciute ed i modelli monogenici appaiono ina- pratica clinica quotidiana le mutazioni nel gene α-synu- deguati. In queste forme, una complessa interazione di cleina sono da ricercare solo in pazienti con storia fami- molti fattori di tipo genetico e non genetico è probabil- liare indicativa di eredità autosomica dominante ad eleva- mente alla base della malattia. Tuttavia, la dissezione ta penetranza.
molecolare delle rare forme mendeliane sta delineando Il coinvolgimento del gene α-synucleina in rare forme alcuni meccanismi che hanno importanti implicazioni familiari della malattia ha portato alla scoperta che la pro- anche nella patogenesi delle forme comuni non mendelia- teina α-synucleina è uno dei principali costituenti dei ne della MP. Si comincia inoltre a disporre di molti dati, corpi di Lewy in tutti i casi di MP sporadica (in cui non ottenuti con scansioni genomiche nelle forme comuni non- sono presenti mutazioni nel gene) e nei casi di malattia da mendeliane della malattia (studi di coppie di germani corpi di Lewy diffusi (demenza con corpi di Lewy). Tale affetti). Questo approccio potrà condurre presto alla iden- proteina si ritrova inoltre nelle inclusioni gliali citopla- tificazione di diverse regioni genomiche ove risiedono smatiche nei casi di AMS. L'aggregazione della proteina probabilmente fattori di rischio genetico o modificatori del α-synucleina si delinea quindi come un processo associa- rischio e/o del fenotipo della MP classica.
to ad un importante gruppo di malattie neurodegenerative Infine, gli studi di farmacogenetica stanno indagando indicate come "α-synucleinopatie" [32]. Modelli speri- possibili associazioni fra polimorfismi genetici e pattern di mentali in animali transgenici suggeriscono l'ipotesi che risposta farmacologica, con possibili implicazioni per la un aumento di espressione della α-synucleina o un difetto pratica clinica.
nella sua degradazione possano essere implicati nellapatogenesi della MP sporadica [33]. Diverse molecole cheinteragiscono selettivamente con l'α-synucleina e fattoriin grado di indurne l'aggregazione in vitro sono oggi valu- PARK1, α-synucleina tati per un possibile coinvolgimento nella patogenesi dellaMP [24, 34]. Una prima forma di MP autosomica dominante ad elevatapenetranza è causata da mutazioni puntiformi nel genedella α-synucleina, una proteina neuronale implicata pro-babilmente nel controllo della funzionalità sinaptica PARK2, parkina I casi di MP dovuti a mutazioni del gene α-synucleina Mutazioni nel gene parkina, localizzato sul cromosoma 6, sono molto rari. Due sole mutazioni sono state finora iden- causano una forma autosomica recessiva di parkinsonismo tificate: la prima, in un gruppo di famiglie di origini medi- con esordio precoce [26]. In questa forma, i corpi di Lewy terranee (Italia e Grecia), riconducibili ad un comune pro- risultano in genere assenti, ma eccezioni sono possibili. Le genitore; la seconda, in una famiglia tedesca. mutazioni sono molto eterogenee e distribuite in tutti i seg- Sul piano clinico questa forma è caratterizzata dalla menti del gene. Lo screening diagnostico risulta pertanto precocità di esordio (mediamente intorno ai 45 anni, ma piuttosto complesso. Oltre alle mutazioni puntiformi, il con ampia variabilità) e dalla maggiore aggressività di gene parkina presenta frequentemente riarrangiamenti decorso rispetto alle forme classiche di MP. La risposta esonici, per il cui rilevamento sono necessarie delicate tec- alla L-dopa è presente, almeno all'inizio della malattia; niche di dosaggio [35].
La diagnosi di malattia di Parkinson La proteina codificata, parkina, ha funzioni di ubiquitina- Tabella 3 Caratteristiche cliniche suggestive di diagnosi di "malat-
ligasi ed è pertanto coinvolta nei processi di modificazione tia della parkina" di altre proteine mediante ubiquitinazione. Una normaleisoforma glicosilata della α-synucleina viene ubiquitinata Parkinsonismo con esordio precoce (< 45 anni) dalla parkina nell'encefalo [36]. Un diretto collegamento è Più germani affetti, genitori saniParkinsonismo "sporadico" con esordio prima dei 30 anni stabilito quindi tra i prodotti di due geni implicati in forme Consanguineità tra i genitori mendeliane della MP. Questa reazione potrebbe avere un Esordio con distonie dell'arto inferiore ruolo importante nella formazione dei corpi di Lewy nella Riflessi profondi vivaci MP classica. La proteina parkina, come l'α-synucleina, l'u- Fluttuazioni diurne della severità dei sintomi biquitina, e l'UCH-L1 è presente nei corpi di Lewy.
Miglioramento dopo il sonno (sleep benefit) Il fenotipo clinico della "malattia della parkina" è Ottima risposta alla L-dopa caratterizzato da un parkinsonismo con esordio precoce (in Progressione lenta media 32 anni nelle casistiche europee, con ampia variabi- Presenza di fluttuazioni motorie indotte da L-dopa lità e casi con esordio tardivo, fino ad oltre i 60 anni), Presenza di discinesie indotte da L-dopaAssenza di gravi disturbi cognitivi un'ottima risposta alla L-dopa, un decorso lento con possi- Assenza di gravi disautonomie bile sviluppo di fluttuazioni motorie e discinesie da L-dopa. I disturbi cognitivi e vegetativi gravi sono rari. Altrefrequenti caratteristiche sono l'esordio con distonie del-l'arto inferiore, le fluttuazioni diurne dei sintomi (non nismo con esordio prima dei 45 anni in almeno uno dei indotte da L-dopa), il miglioramento dopo il sonno e la casi. Essendo un tratto recessivo, la malattia della parkina vivacità dei riflessi osteotendinei. Il quadro clinico divie- può inoltre presentarsi come parkinsonismo giovanile iso- ne indistinguibile dalla classica MP idiopatica nei casi con lato, cioè in assenza di familiarità. Tra i casi isolati di MP età di esordio tardiva. Nei casi ad esordio più precoce, il giovanile, la probabilità della malattia della parkina risul- quadro può invece simulare la distonia L-dopa-responsiva.
ta elevata soprattutto nei pazienti con esordio prima dei 30 Le mutazioni del gene parkina sono una causa impor- anni. In una serie di 100 pazienti con MP sporadica esor- tante di parkinsonismo recessivo e devono essere conside- dita prima dei 45 anni, mutazioni nel gene parkina sono rate nell'iter diagnostico dei casi con esordio giovanile.
risultate presenti nel 75% dei casi esorditi prima dei 20 Sul piano clinico, la malattia della parkina è probabile se anni, nel 25% di quelli esorditi tra 21 e 30 anni e solo rara- più germani, nati da genitori sani, sono affetti da parkinso- mente in quelli esorditi dopo i 30 anni [35].
Fig. 1 La diagnosi di malattia di Parkinson
La diagnosi di malattia di Parkinson Nella Tabella 3 sono riportate le principali caratteristi- 6. Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ (2002) The che cliniche suggestive di diagnosi di "malattia della accuracy of the clinical diagnosis of parkinsonian syn- parkina", che possono essere utili per selezionare i casi da dromes in a specialist movement disorder service. Brain sottoporre a screening genetico.
Due nuovi loci (PARK6, PARK7) associati a forme 7. Litvan I, Agid Y, Yankovic J et al (1996) Accuracy of the clin- ical criteria for the diagnosis of progressive supranuclear autosomiche recessive della MP sono stati recentemente palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome). Neurology mappati sul braccio corto del cromosoma 1 [29, 30]. Per queste nuove forme non sono disponibili dati autoptici. Gli 8. Gilman S, Low PA, Quinn N et al (1999) Consensus statement studi di linkage suggeriscono che PARK6 e PARK7 siano on the diagnosis of multiple system atrophy. J Neurol Sci due loci frequenti. Il fenotipo associato al PARK6 e PARK7 è simile alla malattia della parkina per l'esordio 9. Litvan I, Agid Y, Goetz C et al (1997) Accuracy of the clini- precoce (in genere prima dei 40 anni), la buona risposta cal diagnosis of corticobasal degeneration: a clinicopatholog- alla terapia con L-dopa e la lenta progressione. L'esordio ic study. Neurology 48:119–125 sembra tuttavia lievemente più tardivo nelle famiglie con 10. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K et al (1996) Consensus mutazione nel locus PARK6 rispetto a quelle con mutazio- guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of demen-tia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB ni in PARK2 o PARK7. international workshop. Neurology 47:1113–1124 11. Brooks DJ (1997) Neuroimaging of movement disorders. In: Watts RL, Koeller WC (eds) Movement Disorders: l'eziologia della MP è eterogenea ed alcune rare
Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, New York, forme genetiche mendeliane sono state identificate
12. Righini A, Antonini A, Ferrarini M et al (2002) Thin section nella maggioranza dei casi della malattia, le cause
MR study of the basal ganglia in the differential diagnosis restano sconosciute ed i modelli monogenici appaio-
between striatonigral degeneration and Parkinson's disease. J no inadeguati; in queste forme, è probabilmente coin-
Comput Assist Tomogr 26:266–271 volta una complessa interazione di molti fattori di tipo
13. Berendse HW, Booij J, Francot CM et al (2001) Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson's dis- genetico e non genetico;
ease patients' relatives with a decreased sense of smell. Ann le mutazioni nel gene α-synucleina sono molto rare e
Neurol 50:34–41 da ricercare solo in pazienti molto selezionati per sto-
14. Feigin A, Antonini A, Fukuda M, De Notaris R, Benti R, ria familiare indicativa di eredità autosomica domi-
Pezzoli G, Mentis MJ, Moeller JR, Eidelberg D (2002) Tc- nante ad elevata penetranza;
99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diag- le mutazioni del gene parkin sono una causa impor-
nosis of Parkinsonism. Mov Disord (in stampa) tante di parkinsonismo recessivo e devono essere con-
15. Schwarz J, Tatsch K, Gasser T et al (1997) [123]IBZM bind- siderate nell'iter diagnostico dei pazienti con esordio
ing predicts dopaminergic responsiveness in patients with parkinsonism and previous dopaminomimetic therapy. MovDisord 12:898–902 16. Snow BJ, Tooyama I, McGeer EG (1993) Human positron La Figura 1 riassume i concetti principali riguardanti la emission tomographic [18F]fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels. Ann Neurol 34:324–330 17. Morrish PK, Sawle GV, Brooks DJ (1995) Clinical and [18F] dopa PET findings in early Parkinson's disease. J NeurolNeurosurg Psychiatry 59:597–600 18. Antonini A, Leenders KL, Vontobel P et al (1997) Complementary PET studies of striatal neuronal function in 1. Raiput AH, Rozdilsky B, Rajput A (1991) Accuracy of clini- the differential diagnosis between multiple system atrophy cal diagnosis in parkinsonism. A prospective study. Can J and Parkinson's disease. Brain 120:2187–2195 Neurol Sci 18:275–278 19. Abbruzzese G, Marchese R, Trompetto C (1997) Sensory and 2. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ (1992) Accuracy of motor evoked potentials in multiple system atrophy: a com- clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico- parative study with Parkinson's disease. Mov Disord pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55:181–184 20. Kofler M, Muller J, Wenning GK et al (2001) The auditory 3. Gibb WRG, Lees AJ (1988) The relevance of Lewy body to startle reaction in parkinsonian disorders. Mov Disord the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:745–752 21. Vodusek DB (2001) Sphincter EMG and differential diagno- 4. Gelb DJ, Olivier E, Gilman S (1999) Diagnostic criteria for sis of multiple system atrophy. Mov Disord 16:600–607 Parkinson's disease. Arch Neurol 56:33–39 22. Stocchi F, Carbone A, Inghilleri M, Monge A, Ruggeri S, 5. Albanese A, Bonuccelli U, Brefel C et al (2001) Consensus Berardelli A, Manfredi M (1997) Urodynamic and neurophys- statement on the role of acute dopaminergic challenge in iological evaluation in Parkinson's disease and multiple sys- Parkinson's disease. Mov Disord 16:197–201 tem atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62:507–511 La diagnosi di malattia di Parkinson 23. Holmberg B, Kallio M, Johnels B, Elam M (2001) 30. van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V et al (2001) PARK7, Cardiovascular testing contributes to clinical evaluation and a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinson- diffferential diagnosis of Parkinsonian syndromes. Mov ism, on chromosome 1p36. Am J Hum Genet 69:629–634 Disord 16:217–225 31. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Tsuji S, Obata 24. Mouradian MM (2002) Recent advances in the genetics and F (2002) A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps pathogenesis of Parkinson disease. Neurology 58:179–185 to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol 51:296–301 25. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E et al (1997) 32. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM-Y, Trojanowski JQ, Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Jakes R, Goedert M (1997) α-Synuclein in Lewy bodies.
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p36. Am J Hum Genet 68:895–900 Science 293:263–269 Neurol Sci (2002) 23:S11–S61 Springer-Verlag 2002 La terapia della malattia di Parkinson Tabella 1 Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formu-
La terapia medica lazioni di levodopa I farmaci antiparkinsoniani Levodopa (levodopa/carbidopa e levodopa/benserazide) L'effetto antiparkinsoniano della L-dopa fu dimostrato per la prima volta da Hornykiewicz e Birkmayer nel 1961 mediante somministrazione endovena di basse dosi del farmaco, ma solo nel 1967 fu dimostrata da Cotzias [1] la sua efficacia per via orale a dosaggio molto elevato (del- l'ordine di alcuni g/die). La mancata efficacia di dosi più basse di L-dopa era dovuta all'elevata conversione perife- rica del farmaco in dopamina ad opera dell'enzima ubiqui-tario dopa-decarbossilasi. La conseguente ridotta ed insuf- Tmax, tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plas- ficiente disponibilità di L-dopa a livello cerebrale determi- matica; T1/2, emivita plasmatica; IDD, inibitore dopa-decarbossi- nava una ridotta formazione di dopamina all'interno della lasi; CR, controlled release; HBS, hydrodynamically balanced sys- A partire dai primi anni '70, la L-dopa è stata utilizzata in combinazione con carbidopa o benserazide, inibitori pseu- Tabella 2 Dati farmacocinetici relativi agli inibitori della dopa-
doirreversibili periferici della dopa-decarbossilasi, che hanno consentito di ridurre considerevolmente le dosi gior-naliere di L-dopa e gli effetti collaterali associati alla stimo- lazione dopaminergica periferica. La L-dopa in combinazio- ne si è dimostrata farmaco efficace e maneggevole nella tera- pia della MP, a tal punto che la risposta alla terapia combi- nata è divenuta uno dei criteri per la diagnosi di MP.
Numerosi studi hanno mostrato un'efficacia sovrappo- Tmax, tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plas- nibile delle due preparazioni benserazide/L-dopa (1:4) e matica; T1/2, emivita plasmatica carbidopa/L-dopa (1:10 e 1:4) [2]. Ciò premesso, il termi-ne L-dopa viene di seguito usato per indicare indifferente-mente le combinazioni L-dopa/inibitore della decarbossila- attraverso la parete intestinale nel circolo e da lì attraver- si (benserazide o carbidopa), salvo specificazioni. so la barriera emato-encefalica nel sistema nervoso cen-trale (SNC). Il metabolismo periferico, in presenza di ini- Farmacocinetica e farmacodinamica (Tabb. 1, 2) bizione della dopa-decarbossilasi, è dirottato verso la via Una volta assunta per via orale, la L-dopa è rapidamente della catecol-O-metiltransferasi (COMT) con formazione assorbita a livello digiuno-duodenale, previo svuotamento di 3-ossi-metildopa, che per la sua lunga emivita plasma- gastrico. Due carrier regolano il trasporto della L-dopa tica tende ad accumularsi. La terapia della malattia di Parkinson La L-dopa rispetta un modello farmacocinetico bicom- zione di sindrome da trattamento a lungo termine con L- partimentale con una prima fase caratterizzata da un'emi- dopa. Tali complicazioni motorie sono in relazione diretta vita di 5–10 min ed una seconda fase con emivita di circa con la durata dell'esposizione e con il dosaggio giornalie- 100 min [3].
ro di L-dopa (basso dosaggio = 400 mg/die, dosaggio ele- L'esatto destino della L-dopa, una volta entrata nel vato = 1200 mg/die), come suggerito da alcuni studi non SNC, non è ancora chiarito: è certo che la dopamina gene- controllati [7–12] e da studi più recenti e controllati rata dalla L-dopa esogena non è totalmente assorbita dai neuroni nigro-striatali dopaminergici. Se così fosse, i Altri effetti collaterali della L-dopa di tipo centrale, pazienti con malattia avanzata e con degenerazione pres- cioè correlati all'effetto dopaminergico esercitato diretta- soché completa dei neuroni dopaminergici non dovrebbero mente nel SNC, sono di natura psichiatrica e sono rappre- più rispondere alla terapia con L-dopa, mentre permango- sentati dalla psicosi dopaminergica, che ha una frequenza no responsivi. Si ritiene che con il progredire della malat- compresa tra il 6% ed il 40% ed è favorita da politerapia, tia, quantità progressivamente maggiori di dopamina si età avanzata, demenza, lunga durata di malattia e dosi ele- formino al di fuori dei neuroni dopaminergici e siano poi vate di L-dopa/DA-agonisti [17]. Gli effetti collaterali liberate nel sistema nigro-striatale in maniera indipenden- periferici più frequenti sono di natura gastrointestinale a te dai livelli fisiologici di attività elettrica di questi neuro- causa della stimolazione dell'area postrema. Negli studi ni e piuttosto in relazione con i livelli plasmatici e cere- controllati [14, 16] sono stati riportati nausea (29–50% dei brali di L-dopa.
casi) e vomito (10% dei pazienti), meno frequentemente Si conoscono due tipi di risposta farmacologica alla L- ipotensione ortostatica e raramente aritmie. Rarissimo lo dopa: la risposta di breve durata e la risposta di lunga dura- scatenamento di un glaucoma ad angolo chiuso. Non esiste ta. La prima definisce un miglioramento dei sintomi che invece alcuna controindicazione all'uso del farmaco nei dura minuti od ore e si manifesta dopo una singola som- pazienti affetti da melanoma, come dimostrato da studi ministrazione di L-dopa, in fase con le concentrazioni pla- controllati [18].
smatiche del farmaco. La risposta di lunga durata si mani-festa invece dopo giorni o settimane di trattamento con L- Preparati ritardo dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per Le preparazioni orali di L-dopa a lento rilascio sono state esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco, sviluppate dopo osservazione di un miglioramento delle essendo quindi diacronica con i livelli plasmatici del far- fluttuazioni motorie dei pazienti affetti da MP a seguito di maco stesso. Questi due tipi di risposta terapeutica coesi- stimolazione continua dopaminergica. Una stimolazione stono nei pazienti trattati con L-dopa, prevalendo, nelle dopaminergica più continua può essere ottenuta con for- fasi iniziali e di risposta stabile, la risposta di lunga durata mulazioni che rilasciano lentamente i principi attivi e e, nelle fasi avanzate, quando compaiono le fluttuazioni garantiscono livelli plasmatici più stabili e duraturi. I van- motorie, la risposta di breve durata. Quest'ultima rappre- taggi delle preparazioni a lento rilascio sono l'aumento del senterebbe l'attività dopaminergica non fisiologica della L- tempo totale in fase on, il miglioramento della mobilità dopa, mentre la risposta di lunga durata sarebbe espressio- notturna e mattutina e l'aumento della durata dell'effetto ne di un'attività dopaminergica fisiologica che si perde con il progredire della malattia [4–6].
Attualmente sono commercialmente disponibili i seguenti preparati: Sinemet CR (carbidopa 50 mg + L-dopa Studi clinici, efficacia e tollerabilità 200 mg), Sinemet CR 25/100 (carbidopa 25 mg + L-dopa Negli anni '70 lo sviluppo della L-dopa non è stato effet- 100 mg) e Madopar HBS (benserazide 25 mg + L-dopa 100 tuato mediante trial controllati, come richiesto dalle agen- zie regolatorie che governano attualmente la registrazione La compressa di Sinemet CR è costituita da una matri- di nuovi farmaci. Tuttavia, negli anni recenti, sono stati ce polimerica che avvolge a strati i principi attivi. Il mec- condotti alcuni studi controllati in cui la L-dopa veniva canismo di rilascio unisce un processo di erosione della paragonata con preparazioni ritardo della stessa L-dopa o compressa e di dissoluzione del suo contenuto. La matrice con dopaminoagonisti (DA-agonisti). Ciò ha consentito di polimerica inoltre viene completamente erosa e non pro- confermare l'assoluta efficacia del farmaco nella malattia voca effetti indesiderati a livello gastrointestinale. La com- in fase iniziale: questi stessi studi hanno confermato la pressa di Sinemet CR si dissolve in 2–3 ore e garantisce comparsa di effetti collaterali motori tardivi, fluttuazioni che il contenuto sia rilasciato completamente nello stoma- infradiane della risposta terapeutica e discinesie, con co e nel primo tratto intestinale, dove si trovano i siti di un'incidenza variabile dal 5 al 10% per anno di trattamen- maggior assorbimento della L-dopa. L'assorbimento è indi- to. Queste complicazioni motorie, generate dal trattamen- pendente dal tempo di svuotamento gastrico e si ottiene to con L-dopa e dal progredire della malattia, erano ben parallelamente un continuo afflusso di principi attivi per note in precedenza, sulla base di serie retrospettive e non 4–5 ore. Il rilascio di L-dopa e carbidopa dalla compressa controllate e della comune esperienza, sotto la denomina- di Sinemet CR segue una cinetica di I ordine, cioè il tasso La terapia della malattia di Parkinson di liberazione è proporzionale alla quantità di farmaco e soniano nell'on ritardato. In uno studio in aperto, l'on declina nel tempo. La biodisponibilità di L-dopa in queste veniva raggiunto in un minor tempo (23 min) con questa preparazioni è del 70% e per tale motivo le dosi di Sinemet preparazione rispetto alla L-dopa standard (51 min) [22].
CR in monoterapia devono essere incrementate del 30%per ottenere un'equivalenza con le formulazioni standard Il Madopar HBS è una formulazione speciale che garantisce un rilascio protratto nel tempo dei principi atti- Madopar 125 mg cpr dispersibile (Roche) vi a livello gastrico. La capsula gelatinosa, una volta rag- Madopar 125 mg cps (Roche) giunto lo stomaco, si trasforma in una massa mucosa gal- Madopar 250 mg cpr divisibile (Roche) leggiante sul contenuto gastrico, che si dissolve per idrata- Madopar HBS 125 mg cps (Roche) – preparazione a zione bilanciata, rilasciando lentamente i principi attivi per rilascio controllato diffusione. I picchi plasmatici di L-dopa si osservano dopo Dosaggio: dose media efficace 600–800 mg/die, ma la 2–4 ore. La formulazione di Madopar HBS rilascia L-dopa dose va comunque determinata individualmente. Per e benserazide in un lasso di 6–8 ore. La biodisponibilità Madopar HBS è necessaria una posologia giornaliera della L-dopa nella formulazione HBS risulta essere del superiore di circa il 50% rispetto alla preparazione non Il passaggio alla terapia con Madopar HBS può essere effettuato da un giorno all'altro, mantenendo la stessa dose Sinemet 25/100 mg cpr (Bristol Myers Squibb) giornaliera e la stessa frequenza di assunzione. Dopo 2–3 Sinemet 25/250 mg cpr (Bristol Myers Squibb) giorni, la dose deve essere gradualmente incrementata di Sinemet CR 25/100 mg cpr (Bristol Myers Squibb) circa il 50%, a causa della minore biodisponibilità di que- – preparazione a rilascio controllato sta speciale formulazione a lento rilascio.
Sinemet CR 50/200 mg cpr (Bristol Myers Squibb) Due studi hanno valutato Sinemet e Madopar vs. rispet- – preparazione a rilascio controllato tivamente Sinemet CR e Madopar HBS nei pazienti de Dosaggio: dose media efficace 200–600 mg/die; dose novo, con un lungo follow-up di 5 anni. Nello studio massima 2000 mg/die. Per Sinemet CR dose media Sinemet vs. Sinemet CR, il 61% ed il 62% dei pazienti efficace 400–1000 mg/die.
rispettivamente completavano il follow-up con una dosegiornaliera media di 426 mg di Sinemet e 728 mg di L-dopa metile cloridrato: Sinemet CR; solo il 20% in entrambi i gruppi aveva pre- Levomet flaconi polvere + solvente; 1 ml di solu- sentato fluttuazioni e/o discinesie nel corso dello studio.
zione ricostituita = 251,2 mg di L-dopa (Chiesi Nel secondo studio, la ritenzione percentuale era a 5 anni ancora più bassa, avendo completato il follow-up soltanto Dosaggio: come terapia aggiuntiva "al bisogno".
il 47% dei pazienti con Madopar (719 mg/die) ed il 53% Dosaggio unitario consigliato: 1 ml di soluzione (251,2 dei pazienti con Madopar HBS (638 mg/die). Le fluttua- mg/die di L-dopa); sconsigliate più di 2 somministra- zioni motorie erano simili nei due gruppi (59% vs. 57%) e così le discinesie (41% vs. 34%).
Alcuni studi in aperto e controllati [2, 19–21] hanno rilevato un certo miglioramento delle fluttuazioni motorie(riduzione del tempo off) in pazienti con malattia avanza- Inibitore MAO B irreversibile, sviluppato negli anni '60 ta, in cui il Sinemet era stato sostituito con Sinemet CR. Di come antidepressivo, ha un moderato effetto sintomatico; fra fatto, la frequenza delle somministrazioni di L-dopa si i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina e la L-metan- riduceva del 20–40%, ma la dose totale aumentava del fetamina, facilitanti il release di dopamina, seppur in misura 15–35%, e quasi sempre era necessario mantenere una ridotta rispetto alla D-anfetamina.
dose al mattino di L-dopa standard. Le discinesie difasiche Alcuni studi controllati dimostrano un effetto sintomatico e la distonia di fine dose erano spesso aumentate, indican- del 10% circa in pazienti de novo [23–26]. Altri studi control- do che il beneficio sulle fluttuazioni era correlato alla lati hanno valutato l'efficacia della selegilina come aggiunta ridotta frequenza delle somministrazioni di L-dopa, a spese alla terapia con L-dopa nella MP avanzata con risultati con- di un carico dopaminergico maggiore e delle relative con- traddittori: in alcuni, si osservò una riduzione del wearing off seguenze in termini di discinesie.
[27, 28], in altri, nessun effetto significativo, se non una ridu-zione del 20% circa delle dosi di L-dopa [29]. Tra gli effetti L-Dopa metile collaterali spesso segnalati: insonnia, confusione, allucinazio- Di recente introduzione, estremamente solubile in acqua, ni, ipotensione ortostatica e aumento delle discinesie.
può essere utilizzata nei parkinsoniani fluttuanti "al biso- Infine, in uno studio retrospettivo [30], è stata riportata gno" per accelerare l'assorbimento e l'effetto antiparkin- una mortalità maggiore in un gruppo di pazienti trattati con La terapia della malattia di Parkinson l'associazione L-dopa/selegilina, rispetto ai pazienti inmonoterapia con L-dopa. Questo risultato non è stato con- Efficacia: efficace nel wearing off fermato da una metanalisi di studi analoghi per un totale di524 pazienti [31].
Comtan 200 mg cpr (Novartis Farma) Efficacia: probabilmente efficace Dosaggio: 200 mg associati ad ogni somministrazione di Preparati commerciali: Jumex 10 mg cpr (Chiesi Farmaceutici)Jumex 5 mg cpr (Chiesi Farmaceutici) TolcaponeInibitore periferico e centrale delle COMT, di provata effi- Dosaggio: 10 mg/die cacia [37] nel wearing off, è stato sospeso dal novembre1998 per l'insorgenza di alcuni casi fatali di epatite. È atte-sa una definitiva pronuncia delle autorità regolatorie.
Inibitori COMT EntacaponeInibitore COMT periferico, selettivo e reversibile, con breve La dimostrazione dell'efficacia antiparkinsoniana dell'a- emivita plasmatica (1,5 ore) e breve durata del blocco enzi- pomorfina [38] antedata largamente quella della L-dopa, matico. Il farmaco aumenta l'emivita di eliminazione pla- ma questo prototipo dei DA-agonisti trovò impiego per smatica della L-dopa senza aumentare il picco di assorbi- lungo tempo soltanto come emetico per la sua eccezionale mento (Cmax) e riduce i livelli plasmatici di 3-ossi-metildopa, capacità di indurre nausea e vomito per dosi analoghe alla metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier dose/soglia antiparkinsoniana di 2 mg per via sottocuta- a livello della barriera emato-encefalica.
nea. Nel 1974, in piena era L-dopa, Calne et al. [39] dimo- Alcuni studi in aperto hanno evidenziato che l'effetto stravano l'attività antiparkinsoniana della bromocriptina e, di aumento dell'emivita plasmatica della L-dopa si associa negli anni seguenti, sono stati testati clinicamente nuovi ad un'aumentata durata d'azione della L-dopa stessa con DA-agonisti di maggiore efficacia, tanto che oggi sono riduzione del wearing off [32, 33]. Studi controllati su disponibili in Italia 8 farmaci di questa classe. Nella larga scala [34, 35, 36] hanno evidenziato un aumento Tabella 3 sono riportati i principali parametri farmacocine- della durata dell'on di 1 ora [34], 1 ora e 24' [35] ed 1 ora tici dei DA-agonisti, fra i quali è stato incluso piribedil e 42' [36], in pazienti con fluttuazioni, e contemporanea approvato come farmaco antiparkinsoniano in alcuni Paesi possibilità di riduzione della dose di L-dopa di 50–100 europei, ma non in Italia.
mg/die (9–27% della dose giornaliera).
Questa classe di farmaci è stata sviluppata inizialmen- Nessun effetto collaterale di rilievo è stato rilevato ad te per il trattamento della MP avanzata, come aggiunta eccezione talora di un aumento delle discinesie e di una (add on) e sostituzione parziale della L-dopa stessa (30% innocua colorazione arancio delle urine. circa della dose giornaliera), con il risultato di un contem- Tabella 3 Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti
Legame proteine (%) Biodisponibilità (%) Tmax, tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica; T1/2, emivita plasmatica La terapia della malattia di Parkinson poraneo miglioramento delle fluttuazioni motorie e delle ma potenzialmente gravi, sono le sindromi fibrotiche a discinesie. In epoca del tutto recente alcuni DA-agonisti localizzazione cardiopolmonare e retroperitoneale, che ini- sono stati valutati come terapia iniziale in alternativa alla ziano con un versamento delle sierose e che sono provoca- L-dopa, evidenziando complessivamente una maggior fre- te quasi esclusivamente dai derivati ergolinici.
quenza di effetti collaterali dopaminergici periferici e cen- Benché fosse da tempo ben nota la capacità dei DA- trali ed un'efficacia lievemente inferiore almeno per i agonisti e della L-dopa di indurre sonnolenza e sedazione, primi 2–5 anni di malattia; tuttavia, la frequenza e la gra- solo da pochi anni è stata evidenziata la non frequente pos- vità di fluttuazioni/discinesie nei pazienti trattati con DA- sibilità che la terapia dopaminergica possa indurre attacchi agonisti in monoterapia o in associazione con basse dosi di di sonno (episodi di sonnolenza irresistibile che compaio- L-dopa è inferiore rispetto alla monoterapia con L-dopa.
no senza alcun preavviso o con prodromi modesti e tali danon consentire efficaci contromisure; generalmente il Modalità d'uso ed effetti collaterali paziente non conserva memoria degli eventi immediata- Tutti i DA-agonisti producono uno spettro di effetti colla- mente precedenti il colpo di sonno), talora alla guida con terali mediati dalla stimolazione dei recettori dopaminergi- conseguente rischio di incidenti stradali. L'osservazione ci sia a livello periferico (nausea, vomito, ipotensione iniziale [44] è stata effettuata in uno studio comprendente ortostatica) che centrale (sonnolenza, sogni vividi ed allu- 8 pazienti, 7 dei quali in terapia con pramipexolo ed 1 con cinazioni) [40]. D'altra parte, i DA-agonisti presentano ropinirolo; osservazioni successive, fino alla metà del assente o minima propensione a provocare discinesie e 2001, sono state raccolte in una recente review [45], tali distonie (almeno in pazienti mai esposti alla L-dopa). La osservazioni coinvolgono un numero complessivo di 96 possibile insorgenza di effetti collaterali periferici precoci pazienti con una distribuzione per trattamento (38 ropini- impone la necessità di iniziare la terapia con basse dosi di rolo, 32 pramipexolo, 13 bromocriptina, 23 lisuride o piri- DA-agonista e di aumentarne gradualmente il dosaggio.
bedil, 5 pergolide, 2 apomorfina, 1 cabergolina, 8 levodo- La co-somministrazione di domperidone, un selettivo pa monoterapia) che autorizza a ipotizzare un effetto gene- antagonista dei recettori periferici D2, sprovvisto di atti- rale della terapia dopaminergica. L'EMEA, agenzia euro- vità centrale in vivo per la sua incapacità di passare la bar- pea per la valutazione dei farmaci, si è ufficialmente pro- riera ematoencefalica [41], è in grado di ridurre notevol- nunciata sul problema con una nota del 28 febbraio 2002 mente gli effetti collaterali periferici e viene routinaria- (CPMP/578/02), sostenendo che almeno apparentemente mente impiegata, almeno nei primi mesi di terapia. Oltre a gli attacchi di sonno sono stati più frequentemente riporta- possedere un effetto antiemetico per diretta azione sul cen- ti con pramipexolo e ropinirolo. Alcuni studi prospettici tro del vomito, il domperidone stimola lo svuotamento hanno valutato mediante questionario e/o la scala di gastrico ed è in grado di aumentare lievemente la pressio- Epworth la sonnolenza diurna e la presenza di eventuali ne arteriosa. Questo farmaco trova quindi un'estesa appli- attacchi di sonno in ampi gruppi di pazienti e controlli per cazione nel trattamento della MP, sia come antagonista un totale di 1906 parkinsoniani [46–51]. Costante in que- degli effetti periferici dopaminergici della L-dopa, soprat- sti studi il reperto di un'eccessiva sonnolenza diurna nei tutto in associazione con i DA-agonisti, che per l'ipoten- parkinsoniani rispetto ai controlli, apparentemente indi- sione ortostatica.
pendente dal tipo di trattamento dopaminergico. È stata La co-somministrazione con i DA-agonisti, introdotta nel tuttavia rilevata una certa variabilità nella prevalenza di 1979 [42–43], dovrebbe essere considerata alla stessa stre- attacchi di sonno nei vari studi (da 3,8% a 30,5%) [46, 47, gua di quella di L-dopa/carbidopa e di L-dopa/benserazide, 49, 51]. Secondo l'ipotesi prevalente la malattia per sé, in almeno nelle fasi iniziali del trattamento. Questa terapia con- associazione alla terapia dopaminergica, determinerebbe sente infatti di raggiungere più rapidamente la dose efficace un'alterazione della struttura del sonno notturno con con- del DA-agonista con minori effetti collaterali e rischi per il seguente sonnolenza diurna e talora attacchi di sonno; altre paziente. Generalmente 4–6 giorni di trattamento con dom- ipotesi attribuiscono alla malattia la responsabilità preva- peridone 60 mg/die, ripartiti in tre dosi, precedono l'inizio lente dei disturbi del sonno e della vigilanza [52]. Al di là della terapia con DA-agonisti; una volta iniziata la sommini- della completa comprensione del fenomeno, è certo che i strazione di DA-agonista, in caso di effetti collaterali dopa- dati riportati rendono necessaria almeno un'indagine minergici, è possibile aumentare la dose giornaliera di dom- anamnestica sulla presenza o meno di sonnolenza diurna o peridone a 90 mg/die. Raggiunta la dose efficace di DA-ago- di veri e propri colpi di sonno nei pazienti con più lunga nista, dopo 1–2 mesi la somministrazione di domperidone storia di malattia: l'entità del disturbo detterà le scelte dia- può essere progressivamente ridotta fino alla sospensione gnostiche (poligrafia) e terapeutiche successive (riduzione totale: soltanto pochi pazienti hanno generalmente la neces- della dose, sostituzione del DA-agonista).
sità di continuare la terapia con domperidone/DA-agonistaper un periodo superiore a 3–6 mesi.
Efficacia comparativa dei DA-agonisti I DA-agonisti presentano anche altri effetti collaterali A tutt'oggi non esistono studi comparativi sull'efficacia quali edemi agli arti inferiori ed eritromelalgia; molto rare, terapeutica dei DA-agonisti di più recente introduzione La terapia della malattia di Parkinson (pergolide, ropinirolo, pramipexolo e cabergolina), che Efficacia: efficace nella malattia avanzata come add on, sono stati generalmente esaminati vs. bromocriptina, probabilmente efficace in monoterapia nella malattia ini- rispetto alla quale mostrano una maggior efficacia, sia in fase iniziale [53] che in fase avanzata [54,55].
La sostituzione di un DA-agonista con un altro agoni- sta, talora necessaria per mancanza di efficacia o per Bromocriptina Dorom 5 mg cps (Dorom) insorgenza di effetti collaterali, può essere eseguita con Bromocriptina Dorom 10 mg cps (Dorom) modalità temporali diverse (sostituzione immediata o Parlodel 2,5 mg cps (Novartis Farma) lenta), tenendo conto di valori di equivalenza ricavati talo- Parlodel 5 mg cps (Novartis Farma) ra indirettamente dalla letteratura (Tab. 4). Un unico stu- Parlodel 10 mg cps (Novartis Farma) dio, disegnato a questo scopo, ha evidenziato l'assolutasicurezza della sostituzione immediata (1 giorno) rispetto Dosaggio: dose media efficace 15–30 mg/die (o più) a quella lenta (8 settimane) per pramipexolo vs. bromo-criptina o pergolide [56].
Tabella 4 Dosi equivalenti di dopaminoagonisti
Derivato ergot, D1/D2 agonista, emivita plasmatica 63–68ore, biodisponibilità 60%.
Dosi equivalenti (mg) Studi in monoterapia nella malattia iniziale. Uno studio in doppio cieco e su larga scala della durata di 5 anni, pub- blicato come interim ad 1 anno [67] e in forma preliminare con i dati definitivi a 5 anni [15], ha confrontato efficacia e tollerabilità di cabergolina alla dose massima di 4 mg/die vs.
L-dopa alla dose massima di 600 mg/die. Dopo 5 anni il 64% dei pazienti trattati inizialmente con cabergolina avevanonecessità di aggiunta di L-dopa, mentre tale percentuale siriduceva al 47% nel gruppo randomizzato alla monoterapia iniziale con L-dopa. La dose media di L-dopa a fine studio era Derivato ergot, agonista D2, parziale antagonista D1, emi- di 431 mg/die nel gruppo cabergolina e 783 mg/die nel grup- vita plasmatica 6 ore e biodisponibilità 8%. po L-dopa. Mentre nel corso del primo anno il miglioramen- Studi in monoterapia nella malattia iniziale. Due stra- to dello score motorio era sovrapponibile nei due gruppi, a 5 tegie sono state confrontate nel tempo: l'impiego di basse anni il gruppo trattato con cabergolina mostrava un miglio- dosi (10–30 mg/die) con incremento lento del dosaggio ramento motorio inferiore ma nel contempo una minore fre- (low and slow), che prevedeva una dose di partenza di 1 quenza di complicanze motorie valutate come fluttuazioni o mg/die, e quello di dosi elevate (36–50 mg) con incre- discinesie, rispetto al gruppo in monoterapia con L-dopa.
mento rapido (high and fast) e contemporaneo impiego di Studi in add on nella malattia avanzata. Sono stati pub- domperidone per ridurre l'effetto emetico. La strategia ad blicati due studi controllati vs. placebo, uno [68] a breve ter- alto dosaggio [57–60] si è dimostrata più efficace rispetto mine e su di un gruppo di 37 pazienti mostrava a favore di a quella a basso dosaggio [61–63] in relazione alla mag- cabergolina una riduzione significativa della durata dell'off, giore ritenzione dei pazienti al follow-up a 3–5 anni. l'altro [69] a medio termine (6 mesi) e su di un gruppo di 188 Studi "add on" nella malattia avanzata. Oltre a nume- pazienti, una riduzione della dose di L-dopa ed un aumento rosi studi in aperto, alcuni studi controllati o randomizza- del tempo in on oltre ad un miglioramento della parte II e III ti hanno valutato bromocriptina vs. pergolide, ropinirolo, della UPDRS. Un unico studio controllato [70] ha valutato lisuride, cabergolina e tolcapone. L'efficacia è risultata l'efficacia comparativa di cabergolina rispetto a bromocrip- sovrapponibile o minore per bromocriptina.
tina (con un rapporto di equivalenza di 1:7) in 48 pazienti Studi sull'associazione precoce. In questi studi, gene- con fluttuazioni e discinesie e con un follow up medio di 9 ralmente in aperto, la L-dopa veniva aggiunta a bromo- mesi; nessuna differenza significativa emergeva fra i due far- criptina dopo un periodo variabile (in genere di pochi maci relativamente ad efficacia e tollerabilità.
mesi) di monoterapia con bromocriptina [64–66]. I datiottenuti indicano una buona efficacia con ridotta inciden- Efficacia: efficace nella malattia iniziale in monoterapia za di discinesie/fluttuazioni. Gli effetti collaterali osserva- e nella malattia avanzata in associazione alla L-dopa ti nei vari studi sono quelli di tipo dopaminergico centrali (psicosi) e periferici (emesi, edema agli arti inferiori, ipo- Cabaser 1mg cpr (Pharmacia & Upjohn) tensione ortostatica); molto rari e riportati come case Cabaser 2mg cpr (Pharmacia & Upjohn) report, fibrosi retroperitoneale e versamento pleurico opericardico.
Dosaggio: 2–6 mg/die (dose media efficace 4 mg/die) La terapia della malattia di Parkinson persistenza del miglioramento a 2 anni. Gli effetti collaterali Derivato ergot, D1/D2 agonista, emivita plasmatica 1–7 sono di tipo dopaminergico centrale e periferico; rari i casi di ore, biodisponibilità 20%.
fibrosi retroperitoneale e pleuropericardica.
Pochi studi in aperto suggeriscono l'efficacia in mono- terapia nei pazienti de novo [71–72]. Egualmente pochi, Efficacia: efficace nella malattia iniziale in monoterapia ma controllati e con risultati favorevoli di efficacia e tolle- e nella malattia avanzata in associazione alla L-dopa rabilità, sono gli studi add on [73–74].
Efficacia: probabilmente efficace in monoterapia; effica- Nopar 0,05 mg cpr (Eli Lilly) ce come add on Nopar 0,25 mg cpr (Eli Lilly)Nopar 1 mg cpr (Eli Lilly) Nopar Starter (Eli Lilly) Dopergin 0,2 mg cpr (Farmades)Dopergin 0,5 mg cpr (Farmades) Dosaggio: 1,5–4,5 mg/die (dose media efficace 3 Dopergin 1 mg cpr (Farmades) Dosaggio: 0,6–5 mg/die (dose media efficace 1–2 RopiniroloNon ergolinico, D2 agonista (D3 preferring), emivita pla- smatica 3–10 ore, biodisponibilita 50%.
Derivato ergot, emivita plasmatica 12 ore, biodisponibilità È stato studiato in modo controllato e su larga scala in pazienti de novo [16, 89–91] ed in pazienti già in tratta- Pochi studi in aperto sia come monoterapia che come add mento con L-dopa [92–93] con risultati favorevoli. on. Un unico studio controllato della durata di 3 mesi ha Un'analisi più approfondita merita uno studio di partico- valutato con risultati favorevoli l'efficacia di diidroergocrip- lare rilievo su pazienti de novo [16] a lungo termine (5 anni).
tina vs. lisuride, come aggiunta a preesistente terapia con L- Sono stati randomizzati 268 pazienti, 179 trattati con ropini- dopa, in 68 pazienti con malattia avanzata [74]. In un recen- rolo ed 89 con L-dopa; la dose massima giornaliera consen- te studio multicentrico controllato vs. placebo, della durata di tita era di 24 mg per ropinirolo e 1200 mg per L-dopa. In caso 6 mesi, è stata evidenziata l'efficacia di tale farmaco anche di necessità, i pazienti di entrambi i gruppi potevano riceve- in monoterapia in 123 parkinsoniani de novo [75].
re come farmaco di soccorso L-dopa in aperto. L'obiettivoprimario dello studio consisteva in una valutazione dell'inci- Efficacia: probabilmente efficace sia in monoterapia che denza di discinesie nei due gruppi di trattamento, nell'ipote- come add on si di una ridotta incidenza nel gruppo trattato con ropinirolo.
La ritenzione, nello studio a 5 anni, è risultata sovrapponibi- le nei due gruppi terapeutici: 47% per ropinirolo e 51% per Daverium 20 mg cpr (Monsanto) L-dopa. Dei pazienti del gruppo ropinirolo che hanno porta-to a termine lo studio (85/179), 29 (16%) hanno assunto sol- Dosaggio: 10–120 mg/die (dose media efficace 60 tanto ropinirolo e 56 (31%) L-dopa di soccorso; nel gruppo L-dopa dei pazienti che hanno portato a termine lo studio(45/89), 29 (32%) non hanno assunto L-dopa di soccorso, che è invece risultata necessaria per 16 (17%) pazienti. La dose Derivato ergot, D1/D2 agonista, emivita plasmatica 15–27 media giornaliera di ropinirolo a fine studio era di 16,5 mg, ore, biodisponibilità 20%.
quella di L-dopa di soccorso di 427 mg, infine la dose di L- Studi in monoterapia. Due studi pubblicati, uno in aperto dopa (incluso quella di soccorso) nel gruppo L-dopa era di randomizzato [76] e l'altro controllato [77], hanno eviden- 753 mg. Le discinesie si sono manifestate nel 20% (36/177) ziato efficacia a breve termine (6 mesi) vs. L-dopa e placebo dei pazienti del gruppo ropinirolo e nel 45% (40/88) del rispettivamente. È stato pubblicato solo come abstract [78] gruppo L-dopa. L' efficacia antiparkinsoniana, misurata con uno studio a lungo termine (3 anni) in cui pergolide è stato la UPDRS (parte motoria), è risultata pari a 4,5 punti e favo- comparato con L-dopa, con risultati di efficacia e di ritenzio- revole per la L-dopa, mentre la UPDRS (parte attività quoti- ne al termine dello studio del tutto sovrapponibili.
diane) non ha rilevato differenze significative fra i 2 gruppi.
Studi in add on nella malattia avanzata. Pergolide pre- Non si sono evidenziate differenze significative nella com- senta il maggior numero di studi controllati in questo tipo di parsa delle fluttuazioni tipo wearing off fra i 2 gruppi, come strategia [79–87]; per dosi medie di 3 mg/die la L-dopa può pure per gli effetti collaterali (era consentito domperidone) e essere ridotta del 35% circa, con miglioramento clinico del per le sospensioni dallo studio dovute ad effetti collaterali 30%. In uno studio in aperto Jankovic [88] ha indicato una (27% per ropinirolo vs. 33% per L-dopa). Pertanto, l'impie- La terapia della malattia di Parkinson go precoce del ropinirolo in monoterapia con l'eventuale L'apomorfina è stata studiata in serie retrospettive nella aggiunta di somministrazioni di L-dopa a basso dosaggio malattia avanzata, sia come somministrazione estemporanea riduce la frequenza e l'intensità delle discinesie, seppur a sottocute [101], per ridurre la durata dell'off o mitigare la spese di un miglioramento lievemente inferiore dei sintomi distonia off, sia con somministrazione continua mediante pompa da infusione sottocutanea (sc) [102–104]. Un recentestudio [105] in doppio cieco randomizzato ha confermatol'efficacia dell'apomorfina in bolo a dosaggi variabili da 5 a Efficacia: efficace in monoterapia nella malattia iniziale 6 mg in pazienti che mantengono una buona risposta alla L- ed in associazione alla L-dopa nella malattia avanzata dopa per gran parte delle giornata e che presentano off impre-vedibili o drug resistant off (soprattutto nel periodo post pran- diale) che possono ripetersi più volte nel corso della giornata.
Requip 0,25 mg cpr (Glaxo SmithKline) Per quanto riguarda l'infusione continua, i trial clinici Requip 0,5 mg cpr (Glaxo SmithKline) eseguiti hanno dimostrato una riduzione della percentuale Requip 1 mg cpr(Glaxo SmithKline) di ore in off intorno al 60% e una riduzione del dosaggio di Requip 2 mg cpr (Glaxo SmithKline) L-dopa intorno al 40%. Uno di questi studi enfatizza la Requip 5 mg cpr (Glaxo SmithKline) possibilità di una sostituzione quasi totale della L-dopa conapomorfina, che avrebbe come conseguenza una marcata Dosaggio: 3–9 mg/die; dose massima 24 mg/die riduzione delle discinesie e dell'off [106]. Sono stati trat-tati con apomorfina, in infusione continua sc in monotera- pia o con dosi di 100–200 mg/die di L-dopa, 19 pazienti Non ergolinico, D2 agonista (D3 preferring), emivita pla- con gravi fluttuazioni motorie imprevedibili per un tempo smatica 8–12 ore, biodisponibilità 90%, prevalente elimi- minimo medio di 2,7 anni, con una riduzione del 65% nazione renale.
nella gravità e dell'85% nella durata delle discinesie e una Tre studi della durata di 9, 11 e 31 settimane hanno valuta- concomitante riduzione del 25% dei periodi off.
to questo farmaco vs. placebo nei pazienti de novo, tutti con Le indicazioni all'infusione continua con apomorfina risultati favorevoli in termini di efficacia e tollerabilità [94–96].
riguardano pazienti con malattia di Parkinson idiopatica, che Uno studio a lungo termine (2 anni) vs. L-dopa dimo- manifestano fluttuazioni motorie e/o discinesie difficilmente stra risultati di efficacia sovrapponibili, ma una significa- controllabili dai diversi schemi terapeutici. Si tratta di tiva riduzione delle complicanze motorie con pramipexolo pazienti che presentano in genere soglie basse per le discine- rispetto a L-dopa [97]. sie e soglie elevate per il raggiungimento dello stato di on e Tre studi controllati, 2 vs. placebo [98–99] e uno vs. che pertanto traggono il massimo giovamento dalla stimola- bromocriptina [54], hanno valutato l'efficacia come add zione dopaminergica continua. È necessario che i pazienti on con risultati favorevoli. siano particolarmente motivati a sottoporsi alla terapia ed Uno studio controllato suggerisce un'efficacia particola- abbiano un buon supporto familiare o esterno. Non dovran- re di pramipexolo nel tremore resistente alla L-dopa [100].
no essere considerati per questo tipo di approccio terapeuti-co pazienti con insufficienza respiratoria, cardiaca, epatica,renale, pazienti con grave aritmia cardiaca, con età biologica Efficacia: efficace in monoterapia nella malattia iniziale molto avanzata, con grave psicosi dopaminergica, con pro- e come add on nella malattia avanzata blemi cognitivi e con ipotensione ortostatica. Un primo protocollo terapeutico include premedicazio- ne con domperidone (60 mg/die) a partire dai 3 giorni pre- Mirapexin 0,18 mg cpr (pari a pramipexolo: 0,25 cedenti l'inizio dell'infusione e la sospensione di tutti i mg) (Pharmacia & Upjohn) farmaci antiparkinsoniani 12 ore prima di avviare l'infu- Mirapexin 0,7 mg cpr (pari a pramipexolo: 1 mg) sione con 1 mg/ora di apomorfina, dose che dovrà essere (Pharmacia & Upjohn) successivamente incrementata di 1 mg/ora ogni 4 ore, sinoal raggiungimento dello stato di on. Occorre aggiungere Dosaggio: 1,05–3,3 mg/die (pari a pramipexolo successivamente, se necessario, L-dopa, dapprima al mat- 0,375–4,5 mg/die). In caso di ridotta funzionalità renale tino ed al pomeriggio, sino a 4–5 dosi al dì. I dosaggi medi si consigliano dosi inferiori di apomorfina da somministrare si assestano in genereintorno ai 4–8 mg/ora; è consigliabile non superare global- mente il dosaggio di 100 mg nelle 24 ore. In genere, l'in- È il primo dopaminoagonista usato nella malattia di fusione viene sospesa durante le ore di sonno notturno. Parkinson, ha un'emivita breve di 20–40 minuti dopo som- Un altro schema prevede la sospensione di tutti i farmaci ministrazione sottocutanea ed è un potente agonista dei antiparkinsoniani ad eccezione della L-dopa 12 ore prima del- recettori D1 e D2.
l'inizio dell'infusione. Si consiglia di iniziare con 1 mg/ora e La terapia della malattia di Parkinson di incrementare successivamente il dosaggio con le stesse modalità del precedente protocollo, riducendo nel contempoprogressivamente il dosaggio di L-dopa, giorno per giorno, Sono stati i primi farmaci moderni impiegati nel tratta- sino al raggiungimento del dosaggio minimo efficace. mento della malattia ed i primi lavori sono stati pubblicati Mettendo a confronto i 2 protocolli, si può affermare che il nel 1949. Ordenstein, un allievo di Charcot, che nel 1867 primo è più agevole e rapido, ma causa maggiore stress al aveva scoperto l'effetto antiparkinsoniano della tintura di paziente per la brusca interruzione del trattamento con L-dopa, Belladonna (Atropa belladonna), per primo aveva sommi- mentre il secondo è più complesso e lento, ma induce minore nistrato atropina ad alcuni pazienti, come terapia per la stress, evitando prolungati periodi di off. I noduli sottocutanei scialorrea. Successivamente, vari preparati contenenti (trattabili con pomate al cortisone), il priapismo e rarissimi epi- atropina (infusi, percolati, tinture) furono a lungo utilizza- sodi di anemia emolitica rappresentano gli effetti collaterali più ti fino alla sintesi dei vari anticolinergici: biperidene, bor- segnalati. Per l'anemia emolitica è consigliabile eseguire un test naprina, metixene, orfenadrina, prociclidina, triesifenidile di Coombs in fase di screening e, successivamente, ogni 6 mesi. sono ancora in commercio in Italia.
Il meccanismo d'azione è quello di antagonismo musca- rinico a livello degli interneuroni striatali; il blocco muscari- Efficacia: probabilmente efficace nella malattia avanzata nico si esercita anche a livello di altre aree nel SNC e sulsistema autonomo, con conseguenti effetti collaterali centra- li (deterioramento cognitivo, abuso) e periferici (tachicardia, Apofin Stylo 3 ml 1% fl sc (penject) (Chiesi ritenzione, stipsi, xerostomia, deficit dell'accomodazione).
L'efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale su Apofin sottocute 5 ml 1% fl (Chiesi Farmaceutici) tremore [112] e rigidità. Nonostante il modesto beneficio,molti pazienti non tollerano la brusca sospensione degli Dosaggio: per infusione continua sc 1–7 mg/ora per 12 anticolinergici e la sostituzione con farmaci dopaminergi- ore (dose comunque da individualizzare). Penject: dose ci e presentano un peggioramento marcato del parkinsoni- aggiuntiva "al bisogno" di 2–6 mg smo, sicuramente superiore al miglioramento generato dal-l'anticolinergico stesso e verosimilmente determinato da meccanismi di ipersensibilizzazione [113].
Nel 1969 Schwab [107] osservò un paziente parkinsoniano Efficacia: probabilmente efficaci su tremore, rigidità e migliorato a seguito di prescrizione come antinfluenzale di 200 mg/die di amantadina. Questa singola osservazione è stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito a somministrazione orale, l'amantadina mostra un picco Akineton 5 mg 1 ml fl im – ev (Ravizza) d'assorbimento dopo 2–6 ore, l'emivita plasmatica è quasi Akineton R 4 mg cpr (Ravizza) di 24 ore e l'eliminazione è prevalentemente renale.
Akineton 2 mg cpr (Ravizza) Numerosi studi in aperto e alcuni controllati con amantadi- Dosaggio: Akineton fl 10–20 mg/die, Akineton R na in monoterapia vs. placebo [108] hanno mostrato un miglio- 2–8 mg/die, Akineton 1–6 mg/die ramento di circa il 30% dei pazienti nella malattia iniziale.
Uno studio in aperto in pazienti con fluttuazioni aveva Sormodren 4 mg cpr (Ravizza) mostrato una certa efficacia [109], che tendeva a scomparire Dosaggio: 6–12 mg/die nel giro di un anno. Più recentemente, studi controllati a breve (2 settimane) ed a lungo termine (1 anno) [110–111] Tremaril 5 mg cpr (Mdm) hanno dimostrato un netto effetto antidiscinetico del farmaco.
Dosaggio: 20–60 mg/die Gli effetti collaterali più frequenti sono livaedo reticu- laris, edema agli arti inferiori, insonnia, xerostomia e rara- Disipal 40 mg 2 ml fl im (Yamanouchi Pharma) mente psicosi.
Disipal 50 mg conf (Yamanouchi Pharma) Dosaggio: Disipal fl 40–160 mg/die, Disipal conf Efficacia: probabilmente efficace nella malattia iniziale ed avanzata, efficace nelle discinesie da L-dopa Kemadrin 5 mg cpr (Glaxo-SmithKline) Dosaggio: fino a 60 mg/die (dose media 30 mg/die) Mantadan 100 mg cpr (Boehringer Ingelheim) Artane 2 mg cpr (Wyeth Lederle) Dosaggio: 200 mg/die Dosaggio: 6–10 mg/die La terapia della malattia di Parkinson La terapia neuroprotettiva
striatale di beta-CIT, osservata nei pazienti trattati con L-dopa era sovrapponibile a quella osservata in studi con- La neuroprotezione è definita come un intervento terapeu- dotti su pazienti non trattati, si può ragionevolmente ipo- tico finalizzato a rallentare o a bloccare la progressione tizzare che il trattamento con pramipexolo abbia determi- della degenerazione neuronale, che non necessariamente nato una minore perdita della proteina di trasporto della rimuove le cause della malattia, ma interviene sui mecca- dopamina e corrispondentemente di neuroni nigro-striata- nismi patogenetici della morte neuronale, modificando la li. La mancanza di una sicura correlazione fra uptake storia naturale della malattia. Dei numerosi farmaci pro- striatale del beta-CIT, perdita di neuroni nigro-striatali e posti e sperimentati soltanto alcuni sono stati studiati cli- progressione della malattia, rende tuttavia necessari ulte- riori studi nei quali, su numeri più cospicui di pazienti, ildato biologico dell'uptake striatale di un marcatore del trasportatore della dopamina venga confrontato e correla-to con differenti marker clinici della degenerazione nigro- Questa classe di farmaci esercita un'attività neuroprotetti- va sia in vitro che in vivo, su vari modelli sperimentali dimalattia di Parkinson: l'attività sulla trasmissione dopa- minergica potrebbe per sé determinare, attraverso una sti-molazione degli autorecettori, una riduzione del turn over Inibitore MAO B, dotato anche di un moderato effetto sin- della dopamina e quindi della formazione di radicali libe- tomatico, è stato studiato in un ampio trial randomizzato e ri generati dal metabolismo ossidativo della dopamina controllato denominato DATATOP [23], ma i risultati, stessa. D'altra parte, numerosi dati sperimentali suggeri- considerati inizialmente positivi, non hanno retto la criti- scono per la maggior parte dei dopaminoagonisti un'atti- ca relativa alla brevità eccessiva del wash out, che non eli- vità neuroprotettiva intrinseca alla molecola e del tutto minava del tutto l'effetto sintomatico postumo. L'effetto indipendente dall'attività dopaminergica: essi si sono sintomatico mascherava quindi il potenziale effetto di ral- dimostrati efficienti scavengers dei radicali liberi, neuro- lentamento della progressione di malattia, rendendo lo protettivi nell'assotomia del nervo facciale, nell'ischemia studio inutile. Un moderato effetto di rallentamento della cerebrale e nella neurotossicità in vitro e in vivo da MPTP progressione di malattia, dopo wash out di durata adegua- e 6-OHDA [114].
ta, è stato dimostrato su gruppi non numerosi di pazienti La difficoltà di valutare un eventuale effetto di neuro- protezione, esercitato da farmaci provvisti anche di effettisintomatici come i DA-agonisti, potrebbe essere superata Vitamina E dall'utilizzo delle metodiche di neuroimaging. Pertanto iparametri da valutare nel tempo, per cogliere differenti Dopo uno studio non controllato di Fahn [117], che indi- velocità di progressione della neurodegenerazione, potreb- cava un rallentamento della progressione della malattia bero essere rappresentati non solo dall'osservazione clinica per dosi di 3,2 g/die, lo studio DATATOP, che compren- dello score motorio, ma anche dalla misurazione indiretta deva anche un gruppo trattato con vitamina E, non evi- del numero dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, denziava nessun effetto di neuroprotezione per dosi di 2 mediante marcatori scintigrafici dei neuroni stessi. Dei molteplici studi di neuroprotezione valutata con neuroimaging, effettuati con diversi DA-agonisti, a tutt'oggi è stato pubblicato solo il calm-PD-CIT, relativoad un possibile effetto neuroprotettivo del pramipexolo Un unico studio retrospettivo su di un ampia popolazione [115], mentre sono in pubblicazione gli studi relativi a di pazienti ha evidenziato un'aumentata sopravvivenza ropinirolo (real-pet) e pergolide (pelmo-pet). Lo studio nel gruppo trattato con amantadina [118].
calm-PD-CIT, nell'ambito del più ampio studio clinicocalm-PD [97], ha valutato, basalmente e dopo 22, 34 e 44mesi di trattamento, 82 pazienti trattati con pramipexolo(43) o con L-dopa (41) mediante SPECT con (123 I) beta- Terapia iniziale: scelta del tempo d'inizio della terapia
CIT, ligando della proteina di trasporto della dopamina.
e del tipo di farmaco
L'uptake striatale del beta-CIT si riduceva progressiva-mente ai tre tempi di osservazione in tutti i pazienti, ma La diagnosi di malattia di Parkinson e le relative informa- in maggior misura nel gruppo trattato con L-dopa, sugge- zioni al paziente ed ai familiari precedono immediata- rendo un possibile effetto protettivo del pramipexolo mente le scelte di terapia. Il tempo d'inizio della terapia oppure di accelerazione della degenerazione da parte di L- farmacologia dipende dal tipo di farmaco che si intende dopa. Poiché la perdita annuale del 7% circa dell'uptake impiegare e dall'entità del danno funzionale. La scelta del La terapia della malattia di Parkinson farmaco o dei farmaci per il paziente con malattia iniziale La comparsa di effetti collaterali e la risposta terapeu- dipende da diversi fattori: tica soddisfacente o insoddisfacente devono guidare lo conoscenze relative agli agenti farmacologici, alla loro specialista verso scelte terapeutiche ottimali per il singolo efficacia a breve e lungo termine ed agli effetti collate- paziente. Pertanto i limiti di età riportati sopra devono rali immediati e tardivi; essere sempre valutati nel contesto biologico e socio-cul- età e condizioni generali, tipo di attività lavorativa del turale peculiari per ciascun paziente. Tuttavia, è opportuno ricordare che sull'argomento della scelta della terapia ini- La terapia dopaminergica con L-dopa o DA-agonisti ziale esistono notevoli controversie [58, 119–125]; anche rappresenta la scelta più adeguata rispetto a trattamenti se molti studi controllati hanno valutato l'efficacia dei vari sintomatici meno efficaci con amantadina, selegilina farmaci sia nella fase iniziale che avanzata di malattia, oppure anticolinergici. Le variabili determinanti l'entità restano numerose incertezze sulla scelta del farmaco otti- del danno funzionale sono costituite da: (a) lateralizzazio- male a causa del numero relativamente modesto di pazien- ne dei sintomi, (b) tipo di sintomo prevalente, (c) tipo di ti studiati, del follow-up inadeguato e degli end point inap- occupazione anche in relazione alla specifica riduzione propriati e di scarso rilievo per il paziente: è questo il caso, della capacità lavorativa, (d) fattori socio-culturali, (e) età.
ad esempio, delle complicanze motorie, discinesie e flut- Attualmente si ritiene che la L-dopa eserciti un migliore tuazioni, usate nei trial a lungo termine con DA-agonisti effetto sintomatico, ma determini in molti casi una sindrome [126]. Studi comparativi, su larga scala e con disegno sem- tardiva con fluttuazioni/discinesie, dipendente dalla dose plice e pragmatico potrebbero fornire molte risposte ai cumulativa e dalla durata e gravità della malattia. Al contra- problemi indicati. rio, i DA-agonisti avrebbero un effetto sintomatico ridotto, Il Gruppo italiano ha trovato un accordo sulle strate- ma determinerebbero un numero più limitato di effetti gie da adottare nella scelta terapeutica, come illustrato in motori tardivi: questi dati sono stati verificati in pochi studi, tutti però controllati ed a lungo termine (2–5 anni).
I requisiti minimi per considerare positiva una risposta alla terapia farmacologica possono essere espressi in ter-mini di recupero di funzioni motorie e di attività della vita Fase iniziale: risposta terapeutica sub-ottimale quotidiana e quantificabili nella misura di circa il 15–30%;si può definire comunque positiva una risposta terapeutica La terapia viene mantenuta stabile ai dosaggi minimi effi- clinicamente apprezzabile e sostenuta nel tempo.
caci dei farmaci in monoterapia o in associazione (L-dopa Considerando che il criterio di esposizione cumulativa e/o DA-agonista), sino alla comparsa di risposta sub-otti- alla L-dopa, in termini di dose giornaliera e di durata della male e/o di iniziali complicanze nella risposta alla terapia, terapia, appare in diretta relazione con lo sviluppo della quali fluttuazioni motorie e discinesie.
sindrome tardiva da L-dopa, si suggeriscono le seguenti Quando la risposta alla terapia diviene sub-ottimale, strategie terapeutiche: cioè insufficiente per un adeguato controllo dei sintomi - impiego di monoterapia con DA-agonista; parkinsoniani, sono possibili le seguenti opzioni terapeuti- - impiego di monoterapia con L-dopa a basso dosaggio (> 250–600 mg/die); - Nei pazienti in monoterapia con DA-agonista (Fig. 2),
- associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio e DA- il farmaco può essere incrementato al dosaggio massi- mo efficace e tollerato. L'impiego di DA-agonisti in L'età è un fattore chiave nella scelta della strategia monoterapia a dosaggi particolarmente elevati (supe- terapeutica iniziale e diverse sono le scelte terapeutiche riori a quelli raccomandati) può risultare clinicamente efficace, ma deve essere considerato con estrema cau- Malattia di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni): tela da parte del neurologo curante, per i possibili effet- - monoterapia con DA-agonista; ti collaterali. Teoricamente, può essere opportuno veri- - associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio e DA- ficare la risposta ad un diverso DA-agonista, utilizzan- do la metodica di sostituzione immediata a dosi equi- - la presenza di tremore resistente alla terapia può giustifi- valenti [56]. Tuttavia, nel paziente che manifesta un'i- care l'impiego di farmaci anticolinergici e amantadina; nadeguata risposta terapeutica, la strategia di prima Malattia di Parkinson (50–70 anni): scelta è costituita dall'introduzione in terapia della L- - monoterapia con DA-agonista; dopa, secondo il paradigma della cosiddetta "associa- - monoterapia con L-dopa (basso dosaggio); DA-agonista/L-dopa - associazione L-dopa/DA-agonista; L'introduzione della L-dopa deve rispondere al criterio Malattia di Parkinson (>70 anni): della dose minima efficace, aggiustando la singola dose - monoterapia con L-dopa; ed il numero di somministrazioni alle necessità indivi- - associazione L-dopa /DA-agonista.
duali del paziente. È opportuno, tuttavia, limitare il La terapia della malattia di Parkinson Fig. 1 Scelta della terapia iniziale
Fig. 2 Pazienti in monoterapia con dopaminoagonisti
numero delle somministrazioni (range 1–4; tetto massi- - Nei pazienti in terapia con L-dopa e DA-agonista mo 5) ed evitare dosi del farmaco sub-terapeutiche, in (Figg. 3a, b), prima di considerare ulteriori opzioni particolare per quanto concerne la prima somministra- terapeutiche, occorre sempre valutare la possibilità di zione del mattino. Anche la scelta dei preparati a un alterato assorbimento di L-dopa. Si suggerisce per- "pronto" o "lento" rilascio deve essere personalizzata tanto di mantenere costante il dosaggio di L-dopa, sulla base delle caratteristiche cliniche del singolo incrementando quello del DA-agonista, sino ad otte- nere un miglioramento adeguato, valutando la possibi- La terapia della malattia di Parkinson Fig. 3a, b Pazienti in trattamento con associazione L-dopa e DA-agonisti
le comparsa di effetti collaterali dopaminergici. I ministrazioni/die. L'incremento di dosaggio del DA- dosaggi giornalieri dei DA-agonisti in questa fase di agonista può in alcuni casi richiedere una riduzione malattia sono: bromocriptina (15–30 mg), pergolide della L-dopa, per evitare disturbi da eccessiva stimola- (1,5–4,5 mg), ropinirolo (8–24 mg), pramipexolo zione dopaminergica, come le discinesie. Qualora l'in- (1,5–4,5 mg), cabergolina (2–6 mg). Solitamente, i cremento del DA-agonista a dosi adeguate si riveli DA-agonisti, con l'eccezione di cabergolina che con la inefficace o determini la comparsa di effetti collaterali, sua lunga emivita plasmatica consente la monosommi- è possibile ricorrere alla sostituzione del DA-agonista.
nistrazione giornaliera, vengono somministrati tre Un'insufficiente risposta terapeutica e/o la comparsa di volte/die; in relazione alla loro emivita plasmatica, per effetti collaterali specifici, la presenza di comorbidità alcuni DA-agonisti sono possibili due o quattro som- di tipo cardiovascolare ed autonomica, l'età avanzata La terapia della malattia di Parkinson Fig. 4 Pazienti in monoterapia con L-dopa
del paziente e la comparsa di iniziali segni di decadi- Tabella 5 Malattia di Parkinson in fase avanzata: complicanze
mento cognitivo suggeriscono una strategia terapeutica conservativa, che prevede l'utilizzo prevalente di L-dopa, aumentando il numero di somministrazioni (fino Fluttuazioni motorie Movimenti involontari ad un massimo di 5/die) o il dosaggio per ogni singola Perdita di risposta Discinesie di picco Risposta subottimale Discinesie difasiche - Nei pazienti in monoterapia con L-dopa (Fig. 4), in pre- Deterioramento di fine dose Distonie di picco senza di intolleranza ai DA-agonisti, comorbilità car- Distonia del mattino diovascolare e/o autonomica, età avanzata, decadimen- Acinesia al risveglio to cognitivo o comunque elementi che abbiano sugge- Fenomeni on-off rito questa scelta terapeutica, si può aumentare il numero delle somministrazioni (fino ad un massimo di5/die) oppure il dosaggio delle singole somministrazio-ni di L-dopa, usualmente del 20–30%.
con buona mobilità, a periodi di risposta ridotta o ineffica-ce con la ricomparsa dei sintomi parkinsoniani, con diver-se caratteristiche di prevedibilità e rapidità di insorgenza(deterioramento di fine dose o wearing off, off imprevedi- Fase avanzata: la comparsa delle complicanze motorie
bili, fenomeni on-off); (c) movimenti involontari, a lorovolta distinguibili in discinesie e distonie. Frequentemente Dopo un periodo di risposta farmacologica soddisfacente, il paziente presenta contemporaneamente fluttuazioni anche della durata di alcuni anni, l'effetto terapeutico della motorie e movimenti involontari.
L-dopa è compromesso nel tempo dalla comparsa di com- La denervazione dopaminergica striatale, strettamente plicanze motorie (fluttuazioni motorie, discinesie) e non- correlata alla progressione di malattia, e la dose cumulati- motorie (disturbi psichici, cognitivi, disautonomici, sensi- va di L-dopa sono le due variabili che meglio possono pre- tivi), talora difficilmente controllabili.
dire il successivo sviluppo di movimenti involontari e flut- Le complicanze motorie (Tab. 5) includono: (a) la rara tuazioni motorie e che ne rappresentano i fattori patogene- evenienza, in questa fase, di una perdita di risposta alla L- tici fondamentali.
dopa, che induce a riconsiderare la diagnosi di MP (perdi- Fattori presinaptici e postsinaptici possono giocare un ta di risposta); (b) fluttuazioni motorie caratterizzate dal- ruolo nella comparsa di fluttuazioni motorie e movimenti l'alternanza di periodi (ore/minuti) di risposta alla L-dopa involontari. La risposta alla L-dopa consiste di due compo- La terapia della malattia di Parkinson nenti: la risposta di breve durata, caratterizzata da un Le complicanze motorie compaiono nel 5–10% dei miglioramento dei sintomi motori parkinsoniani che dura pazienti per ogni anno di trattamento con L-dopa [12].
poche ore dopo la somministrazione di ogni singola dose Alcune complicanze, come il deterioramento di fine dose, ed è in fase con le concentrazioni plasmatiche del farma- i fenomeni on-off, i movimenti involontari, sembrano com- co, e la risposta di lunga durata, che è caratterizzata da un parire meno frequentemente nei pazienti trattati con bassi prolungato effetto antiparkinsoniano che può mantenersi dosaggi di L-dopa [14]; sono inoltre meno frequenti nei anche per giorni dopo la sospensione del trattamento.
pazienti che hanno iniziato il trattamento, in fase precoce Questi due tipi di risposta coesistono nei pazienti sottopo- di malattia, con associazioni di L-dopa e DA-agonista o sti a trattamento con L-dopa, ma nelle fasi iniziali di malat- DA-agonista in monoterapia [15, 16, 65, 70, 97]. tia prevale la risposta di lunga durata, espressione di un'at- Le complicanze motorie sono estremamente difficili da tività dopaminergica più costante e fisiologica, dipendente controllare e sono certamente la principale causa di disabi- dalla funzionalità del compartimento dopaminergico presi- lità dei pazienti parkinsoniani. Sebbene la L-dopa sia il far- maco più efficace anche in questa fase di malattia, le com- Con la progressione della degenerazione neuronale, in plicanze motorie costringono medico e paziente ad adotta- fase più avanzata di malattia, prevale la risposta di breve re strategie complesse, basate essenzialmente sull'ottimiz- durata, strettamente correlata alla disponibilità di L-dopa e zazione del trattamento con L-dopa, sull'associazione di quindi alle concentrazioni plasmatiche del farmaco.
farmaci che possano consentire una maggiore e più costan- Tuttavia, in questa fase di malattia, si ottiene una risposta te biodisponibilità (inibitori COMT), sull'associazione di più breve anche dopo singola somministrazione di apo- altri farmaci dopaminergici (DA-agonisti) o di farmaci che morfina sc, farmaco che stimola direttamente i recettori interagiscono con altri sistemi neurotrasmettitoriali (aman- dopaminergici, suggerendo l'esistenza di una componente post-sinaptica nella genesi delle complicanze motorie. Lastimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici sembra Perdita di risposta/ritardata risposta/assenza di risposta giocare un ruolo importante nella genesi delle complican-ze motorie, come dimostrato da numerosi risultati speri- Raramente si osserva in un paziente affetto da MP la scom- mentali, che evidenziano una diretta relazione tra emivita parsa della risposta alla L-dopa dopo diversi anni di effica- plasmatica del farmaco (L-dopa e DA-agonisti) e capacità cia. In questo caso va sospettato un parkinsonismo prima- di provocare discinesie e fluttuazioni. Al primo posto si rio come l'atrofia multisistemica. Tuttavia, un trattamento colloca la L-dopa seguita dai vari DA-agonisti in ordine con dosi elevate (1000–1500 mg/die) di L-dopa, per qual- crescente di emivita plasmatica. Alcune osservazioni clini- che settimana è consigliabile, prima di parlare di perdita di che sono in linea con i dati sperimentali: la stimolazione risposta alla terapia (Fig. 5). Frequentemente invece, in dopaminergica continua con apomorfina somministrata fase avanzata di malattia, i pazienti con risposta complica- con pompa da infusione sc è talvolta efficace nella sindro- ta alla terapia, possono accusare un ritardo nella risposta me da trattamento a lungo termine con L-dopa ed è uno dei ad una data dose di L-dopa o assenza di risposta (delayed trattamenti di scelta nella malattia avanzata [104–106].
on e no on).
Fig. 5 Perdita di risposta
La terapia della malattia di Parkinson Questi fenomeni generalmente sono espressione di una quasi esclusivamente con la L-dopa. Sebbene i fenomeni ridotta disponibilità plasmatica e cerebrale di L-dopa in motori siano i più frequenti, va ricordato che anche disturbi soggetti che, per la progressione della malattia, sono stret- sensitivi, psichiatrici e autonomici possono essere espressio- tamente dipendenti dalla L-dopa. Occorre quindi corregge- ne di deterioramento di fine dose (parestesie, dolore, tachi- re tutti i fattori responsabili di un inadeguato apporto peri- cardia, sudorazione, disagio respiratorio).
ferico di L-dopa: dosaggio troppo basso, rallentamento Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche: della velocità di svuotamento gastrico, competizione con Aggiunta di un DA-agonista oppure aumento del gli aminoacidi aromatici per l'assorbimento intestinale ed dosaggio del DA-agonista (nei pazienti già in terapia il trasporto attraverso la barriera emato-encefalica.
con l'associazione L-dopa + DA-agonista), mantenendo L'assunzione di L-dopa a digiuno, l'uso di preparati liqui- invariata il dosaggio di L-dopa. Solo in un secondo di e di bevande gassate e zuccherate, un regime alimenta- momento, in alcuni casi può essere opportuno ridurre re basato su pasti piccoli e frequenti per determinare una sino al 20–30% il dosaggio L-dopa, per ridurre gli migliore digeribilità, la ridistribuzione delle proteine nella effetti collaterali di aumentata stimolazione dopami- dieta con assunzione prevalentemente serale, sono accor- nergica, come le discinesie. Numerosi studi controllati, gimenti in grado di consentire un migliore assorbimento hanno dimostrato l'efficacia dei DA-agonisti nel con- del farmaco. Il domperidone può migliorare lo svuotamen- trollo del deterioramento di fine dose [54, 71, 87, 93, to gastrico ed agire nello stesso senso.
98]. In alcuni casi, in particolare per la comparsa dieffetti collaterali e/o intolleranza e talvolta per insuffi- Il deterioramento di fine dose ciente risposta clinica, è indicato il rapido passaggio adun altro DA-agonista, alle dosi equivalenti, secondo La risposta alla terapia può essere complicata dalla compar- criteri e modalità già riportate.
sa di iniziali fenomeni tipo deterioramento di fine dose (wea- Aumento delle singole dosi o del frazionamento delle dosi ring off, acinesia notturna, acinesia al risveglio e/o distonia di L-dopa. La scelta tra queste due opzioni è condizionata nel primo mattino) (Fig. 6). Il fenomeno wearing off può dalla possibile iniziale comparsa di discinesie picco-dose, essere definito come la percezione di diminuzione di mobi- probabile se l'aumento delle singole dosi rappresenta la lità e/o destrezza, cioè della graduale ricomparsa dei sintomi prima opzione. In tal caso, il semplice aumento nella fre- parkinsoniani, che solitamente avviene in modo graduale quenza di somministrazione (sino a 5 dosi) può determina- nell'arco di 15–60 minuti con una usuale stretta correlazione re il miglioramento clinico. La frequenza viene definita temporale con l'assunzione dei farmaci antiparkinsoniani e considerando che ogni dose successiva dovrebbe essere Fig. 6 Deterioramento di fine dose
La terapia della malattia di Parkinson somministrata prima che l'effetto della precedente sia ter- Per l'acinesia notturna può essere utile: minato, tenendo conto dei tempi di assorbimento.
associare una formulazione di L-dopa a rilascio con- Aggiunta di Entacapone. L'uso dei farmaci COMT inibi- trollato prima di coricarsi; tori come l'entacapone è in grado di prolungare l'emivi- associare a tale formulazione entacapone; ta della L-dopa, rendendo più stabile e meno pulsatile la associare un DA-agonista in tarda serata, utilizzandone stimolazione dopaminergica. L'entacapone viene sommi- uno con lunga emivita, come cabergolina o pergolide.
nistrato alla dose di 1 cpr da 200 mg contemporanea- Queste opzioni terapeutiche possono consentire, in que- mente ad ogni dose di L-dopa (sino ad un massimo di 5 sta fase di malattia, un miglior controllo anche della acinesia somministrazioni/die). L'introduzione di un inibitore al risveglio. In mancanza di un miglioramento al risveglio, delle COMT potrebbe indurre la comparsa di discinesie, può essere utilizzata come prima somministrazione al matti- nel qual caso è opportuno ridurre il dosaggio della L- no una formulazione di L-dopa a più rapido assorbimento dopa, solitamente del 15–25% [34, 35, 36].
(levodopa-metile oppure formulazioni liquide o dispersibili Formulazioni di L-dopa a rilascio controllato. Per le loro di L-dopa), per ottenere una più precoce risposta motoria.
caratteristiche di farmacocinetica, tali formulazionideterminano un ritardo nella comparsa della risposta Fenomeni on-off motoria, un minore picco plasmatico e quindi un minoreeffetto picco-dose, ma anche una più prolungata risposta La maggior parte dei pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motoria (di circa 30–60 minuti) [20, 127, 128]. Queste della risposta motoria possono presentare episodi di blocco proprietà indicano l'utilità nelle fasi iniziali dello svilup- motorio (off) imprevedibili, perché non in relazione con le po del deterioramento della risposta motoria di fine dose.
somministrazioni di L-dopa (Fig. 7). Il paziente può passare da Bisogna tuttavia tenere presente che la biodisponibilità di uno stato di buona mobilità (on), ad uno stato di marcata aci- queste formulazioni è inferiore a quella delle formula- nesia (off) nell'arco di secondi/minuti. Spesso, in questa fase zioni standard, e quindi si rende necessario un incremen- avanzata di malattia, la fase on si accompagna a discinesie. La to di dose almeno del 30%, e che l'assorbimento è meno patogenesi di questo fenomeno non è ad oggi definita. Alcuni prevedibile. Possono sostituire in parte o completamente degli off improvvisi possono avere una causa farmacocinetica, le formulazioni standard.
dato che anche minime fluttuazioni nella disponibilità di L- Selegilina. Il farmaco può determinare un moderato pro- dopa possono determinare il passaggio da una fase on con lungamento del beneficio indotto dalla L-dopa [129].
discinesie, ad una fase off ad insorgenza improvvisa. Tuttavia, Viene utilizzato al dosaggio di 10 mg/die in due sommi- numerose evidenze suggeriscono un ruolo importante dei fat- nistrazioni (colazione e pranzo). In alcuni pazienti, una tori farmacodinamici e quindi una patogenesi più complessa.
singola somministrazione di 5 mg può essere sufficiente.
Il trattamento degli on-off è difficile e spesso inefficace.
I fenomeni acinesia del risveglio e acinesia notturna sono La strategia terapeutica ad oggi più efficace prevede l'asso- considerati espressione di deterioramento di fine-dose.
ciazione di farmaci in grado di determinare una stimolazione Fig. 7 Fenomeni on-off
La terapia della malattia di Parkinson dopaminergica più continua, con un approccio del tutto simi- ta apomorfina sc al dosaggio medio di 2–4 mg/dose [132].
le al trattamento dei fenomeni di deterioramento di fine dose.
L'apomorfina esercita la sua azione in circa 10 minuti e l'uti- In questa fase di malattia, va ricordato che un possibile limi- lizzo di speciali iniettori (penject) facilita l'attuazione di que- te all'intervento terapeutico è determinato dalla riduzione sta strategia terapeutica. Nel caso in cui al paziente dovessero fino alla scomparsa della forbice tra dose di L-dopa capace di essere somministrati molti boli di apomorfina, oltre 5/die, si indurre l'on e quella capace di provocare discinesie.
può prendere in considerazione la possibilità di un trattamen- Gli inibitori COMT, come l'entacapone, sono utili nel pro- to con infusione sc di apomorfina, somministrabile a mezzo di lungare l'efficacia della singola dose di L-dopa e possono con- pompe programmabili. Questa strategia di trattamento con- trollare parzialmente alcuni episodi off, tuttavia è elevato il sente di ridurre ulteriormente il dosaggio di L-dopa ed è parti- rischio di incremento delle discinesie, che può essere control- colarmente indicata nei pazienti con importanti fluttuazioni lato dalla riduzione della singola dose di L-dopa [34, 35, 36].
motorie associate a gravi discinesie della fase on [106].
I DA-agonisti a dosaggio adeguato possono consentire La difficoltà del trattamento farmacologico dei feno- una riduzione dei fenomeni off e del possibile rischio di meni on-off, nasce dal fatto che spesso questi pazienti in discinesie, consentendo la riduzione del dosaggio della L- fase avanzata presentano numerose comorbilità che limita- dopa associata [130]. Riduzione del tempo in off, incremen- no le possibilità di intervento. Ad esempio, la presenza di to del tempo in on e riduzione delle discinesie (probabil- allucinazioni, disturbi comportamentali o ipotensione orto- mente per effetto di risparmio della L-dopa) è stato osserva- statica limitano l'utilizzo principalmente dei DA-agonisti.
to per bromocriptina, lisuride, pergolide, cabergolina, ropini- In caso di insuccesso delle strategie farmacologiche sopra rolo e pramipexolo. I pochi studi di confronto tra DA-agoni- descritte o in caso di gravi effetti collaterali che ne limiti- sti, cabergolina [71], pergolide [55], pramipexolo [54] e no l'impiego, occorre considerare l'opzione chirurgica.
ropinirolo [131] hanno mostrato una maggiore efficacia,limitata e non sempre statisticamente significativa, di bro- mocriptina nel ridurre la durata dell'off. Il DA-agonistadovrebbe essere somministrato al dosaggio massimo consen- Per freezing (Fig. 8) si intende un transitorio blocco motorio tito, in assenza di effetti collaterali. Un DA-agonista può che può interessare qualunque movimento, sebbene la mani- essere sostituito con un altro DA-agonista, qualora l'effica- festazione più frequente sia quella riguardante la marcia cia non sia soddisfacente o sia andata perduta.
(start hesitation, starting ignition failure, acinesia della mar- Quando il numero degli episodi off giornalieri è limitato, cia, arresto improvviso della marcia), più evidente nel pas- può essere utile somministrare preparati liquidi di L-dopa (in saggio attraverso spazi stretti [133]. Il freezing interessa una particolare per gli off pomeridiani). Tuttavia, questa strategia percentuale elevata di pazienti, sia nelle fasi iniziali, prima può portare ad un incremento della dose giornaliera di L-dopa dell'inizio della terapia con L-dopa (7–26%) [134] e soprat- e quindi di discinesie. In alternativa, può essere somministra- tutto quando l'età d'esordio della malattia è superiore a 65 Fig. 8 Freezing
La terapia della malattia di Parkinson anni, sia nelle fasi più avanzate di malattia (50–70%)[135]. li patterns di firing neuronale, indotti da una stimolazione I fenomeni di freezing, in parte legati alla progressione pulsatile di recettori dopaminergici denervati. di malattia, in parte alla terapia con L-dopa, possono com- In base alle caratteristiche cliniche, i movimenti invo- parire sia durante le fasi di blocco motorio (off) che duran- lontari indotti dalla L-dopa possono essere suddivisi in: te le fasi on e non sempre sono sensibili alle modificazio- - Discinesie di tipo coreico e coreoatetosico. Sono i ne del trattamento farmacologico dopaminergico.
movimenti involontari da L-dopa più frequenti e tipica- Con tali premesse il trattamento del freezing può avva- mente si presentano come irregolari, di breve durata e lersi delle seguenti indicazioni: imprevedibili; iniziano in una parte del corpo e posso- - se si manifesta insieme ad altri segni/sintomi della no progressivamente interessare altre regioni, con una malattia scarsamente controllati dal trattamento farma- sequenza casuale. Frequentemente compaiono e sono cologico, è opportuno un incremento del dosaggio dei più intensi dal lato inizialmente interessato dalla farmaci dopaminergici; - se si manifesta in fase on e in presenza di un discreto - Distonie. Contrazioni muscolari prolungate ed abnor- controllo terapeutico degli altri disturbi parkinsoniani, mi, capaci di provocare movimenti ripetitivi e/o postu- può essere ancora utile incrementare la terapia dopami- re anomale, generalmente dolorose.
nergica, tenendo conto che in alcuni pazienti che mani- - Ballismo. Movimenti di ampiezza elevata che interes- festano freezing durante le fasi on, può essere consi- sano in prevalenza la parte prossimale degli arti; sono gliabile, all'opposto, un tentativo di riduzione del poco frequenti, possono essere uni- o bilaterali.
dosaggio dei farmaci dopaminergici; - Mioclono. Contrazioni muscolari improvvise e di breve - utilizzo di strategie motorie alternative (ad esempio, durata che interessano le estremità degli arti, più fre- avviare la deambulazione con una marcia di tipo milita- quentemente durante il sonno; la loro evenienza deve re, battere i piedi sul posto prima di avviare la marcia, far considerare la presenza di altri segni/sintomi che eseguire movimenti oscillatori del tronco) e di stimoli possano deporre per una possibile diagnosi di parkin- sensoriali (uditivi o visivi: camminare seguendo il tempo sonismo atipico (ad esempio, malattia da corpi di Lewy di un metronomo, seguire le strisce sul pavimento, cerca- diffusi, degenerazione corticobasale).
re di raggiungere un bersaglio sul pavimento).
In base alla correlazione con il ciclo di risposta alla L- dopa [136–137] si possono distinguere:- Discinesie di picco (Fig. 9). Si tratta di movimenti La patogenesi dei movimenti involontari (Tab. 5) è ancora coreiformi che compaiono in coincidenza con la massi- oggetto di discussione; è stato ipotizzato che possa essere ma risposta alla L-dopa e con le concentrazioni pla- correlata a cambiamenti plastici postsinaptici e ad anorma- smatiche più elevate [138]; sono generalmente le disci- Fig. 9 Discinesie di picco
La terapia della malattia di Parkinson nesie più precoci nella fase complicata della malattia e, ca, è consigliabile la sostituzione della L-dopa a lento almeno inizialmente, poco invalidanti. I provvedimen- rilascio con formulazioni standard o liquide. Al fine di ti terapeutici possono essere diversi: (a) regolarizzare mantenere una più costante fase on può essere indica- la somministrazione dei farmaci per identificare una to, nei casi meno gravi, un incremento delle singole risposta prevedibile (sostituire la formulazione di dosi di L-dopa [139], tenendo in considerazione il L-dopa a lento rilascio con L-dopa standard, sospende- rischio di indurre discinesie di picco dose o l'incre- re l'eventuale trattamento con selegilina); (b) associare mento del numero di somministrazioni giornaliere di L- un farmaco DA-agonista o incrementarne la dose, se dopa, con conseguente riduzione dell'intervallo di già associato, riducendo il dosaggio della L-dopa; (c) somministrazione. Quest'ultima strategia può perdere associare entacapone, riducendo il dosaggio di L-dopa, di efficacia dopo 4–5 somministrazioni, per cui, in nel tentativo di identificare un più basso dosaggio, che alcuni casi, può essere opportuno concentrare le som- possa consentire un adeguato e più costante controllo ministrazioni della L-dopa in particolari ore della gior- dei sintomi parkinsoniani senza discinesie; è opportuno nata e comunque è sempre necessario individuare il ricordare in questo contesto che l'introduzione di un momento di somministrazione della L-dopa sulla base inibitore COMT spesso causa un peggioramento delle della durata di ogni singola dose nel singolo paziente.
discinesie, sino a quando la riduzione della L-dopa è In alternativa o in successione, va preso in considera- stabilita; (d) associare amantadina che in circa il 50% zione l'inserimento di un DA-agonista o l'incremento dei pazienti può determinare una parziale riduzione del suo dosaggio (se già presente in terapia), con even- delle discinesie.
tuale redistribuzione della L-dopa. La somministrazio- Discinesie difasiche (Fig. 10). Si tratta di movimenti di ne in bolo sc di apomorfina (2–6 mg) può prolungare la solito a carattere coreiforme che compaiono all'inizio e fase on sino alla successiva dose di L-dopa; l'infusione alla fine del ciclo di risposta alla L-dopa [138–139], continua sc, mediante micropompa e l'opzione chirur- interessano frequentemente gli arti inferiori [140], gica rappresentano i successivi passaggi terapeutici. dando luogo ad una sequenza di fenomeni: il paziente I movimenti distonici possono comparire in relazione presenta discinesie, quando acquista mobilità, non ha alla somministrazione di L-dopa e alla progressione di discinesie al momento di picco della L-dopa e del bene- malattia, ma possono associarsi precocemente alla malattia ficio clinico, ma presenta discinesie quando nuova- stessa, soprattutto nei casi ad esordio giovanile e genetica- mente perde mobilità. Talora, a complicare ulterior- mente determinati (parkina). mente la risposta terapeutica, possono essere presenti anche discinesie di picco dose, configurando un quadro - Distonie di picco (Fig. 11). Compaiono in corrispon- clinico di difficile trattamento. Nel tentativo di indivi- denza del picco di risposta alla L-dopa e spesso prece- duare la prevedibilità/efficacia della risposta terapeuti- dono le discinesie da picco. I provvedimenti terapeuti- Fig. 10 Discinesie difasiche
La terapia della malattia di Parkinson ci sono analoghi a quelli adottati per le discinesie di renzialmente il piede e sono spesso accompagnati da picco. In questi pazienti può essere particolarmente dolore [141–142]. Questo disturbo richiede il ricorso a indicata la somministrazione o l'incremento di dosag- provvedimenti specifici rappresentati da: (a) assunzio- gio di un DA-agonista, con eventuale riduzione del ne di una dose serale di L-dopa a lento rilascio; (b) dosaggio di L-dopa. associazione di entacapone alla dose serale di L-dopa; - Distonie di fine dose (Fig. 12). Si tratta di distonie che (c) assunzione di una dose serale di un DA-agonista, tendono a comparire in coincidenza con la fine del possibilmente a lunga emivita come cabergolina o per- ciclo di risposta alla L-dopa. Il trattamento consigliato golide; (d) somministrazione di L-dopa liquida al mat- è quello del wearing-off (Fig. 6).
tino presto prima di alzarsi; (e) in casi selezionati, può - Distonie del mattino (Fig. 13). Si tratta di fenomeni essere consigliato il ricorso al trattamento con apomor- distonici che compaiono al risveglio, interessano prefe- fina sc oppure tossina botulinica.
Fig. 11 Distonie di picco
Fig. 12 Distonie di fine dose
La terapia della malattia di Parkinson Fig. 13 Distonie del mattino
Farmaci controindicati nella malattia di Parkinson
Tabella 6 Farmaci pericolosi nella malattia di Parkinson
La conseguenza della progressiva degenerazione delle cel- A) Reserpina, tetrabenazina, metildopa, cinarizina, nimodipina e lule del sistema nigro-striatale nella MP è la riduzione delneurotrasmettitore dopamina. Alla base della sintomatolo- B) Fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni e benzamidi gia parkinsoniana vi è una carenza di dopamina e la con- C) Anti-acidi, inibitori della pompa protonica, inibitori H2 e seguente riduzione della stimolazione dei recettori dopa- minergici post-sinaptici striatali. Ne consegue che la stes- D) SSRI e triciclici sa sintomatologia si può manifestare quando si verificaun'interruzione anche funzionale nella sequenza neuronepresinaptico-dopamina-recettore dopaminergico. Il quadro sintomatologico della malattia di Parkinson I meccanismi attraverso i quali alcuni farmaci possono non è dovuto alla carenza di dopamina, ma è anche legato interagire con il sistema dopaminergico nigro-striatale alle interazioni di tale carenza con altri sistemi neurotra- sono molteplici. Alcune categorie di farmaci, utili o indi- smettitoriali. Alcune terapie farmacologiche, effettuate nel spensabili per altre patologie, hanno un'azione diretta sul paziente parkinsoniano a causa della presenza di comorbi- neurone dopaminico: svuotandolo del suo contenuto di lità, possono alterare maggiormente questi rapporti, cau- dopamina e impedendo la nuova sintesi del neurotrasmet- sando la comparsa di effetti collaterali. Nel trattamento titore stesso, inducono un parkinsonismo iatrogeno in della depressione nella MP, la somministrazione di farma- genere reversibile (Tab. 6, A). Altri farmaci impediscono ci inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) può risul- invece la funzione della via nigro-striatale, occupando in tare complicato dagli effetti collaterali neurologici e psi- modo competitivo i siti recettoriali (Tab. 6, B).
chici che appartengono a questa specie di composti; inol- La terapia della MP si basa sulla somministrazione di tre, l'utilizzo di questi farmaci può ulteriormente sbilan- farmaci dopaminergici che ristabiliscano un livello ottima- ciare i livelli di neurotrasmettitori critici nella MP, provo- le di stimolazione dopaminergica e la maggior parte di cando effetti collaterali motori e psichici. Lo stesso mec- questi farmaci vengono somministrati per os. La continuità canismo può essere condiviso dagli antidepressivi tricicli- della stimolazione dopaminergica è indispensabile per ci (Tab. 6, D).
assicurare la stabilità del miglioramento. Alcuni farmaci, In conclusione, i farmaci potenzialmente pericolosi per utilizzati come gastroprotettori, alterano l'assorbimento il paziente parkinsoniano possono essere schematicamente gastro-enterico, provocando una notevole variabilità della suddivisi in: (a) farmaci che peggiorano la sintomatologia curva plasmatica attesa di farmaci dopaminergici, con con- o riducono l'efficacia della terapia dopaminergica e (b) seguente andamento fluttuante dei sintomi (Tab. 6, C).
farmaci che inducono la comparsa di effetti collaterali.
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La terapia della malattia di Parkinson anche fattori più direttamente correlati ad aspetti tipici possono essere attribuiti a manifestazioni somatiche delle della malattia, come fa supporre l'uso di farmaci neuropsi- malattie di base o ad effetti collaterali delle terapie. In chiatrici, o a fasi particolari della stessa o ancora legate al realtà, la depressione può accelerare la progressione della trattamento specifico, determinando situazioni di comorbi- malattia di base, causando tassi di mortalità più elevati di lità di tipo cronico, ma anche vere e proprie urgenze. A quelli attesi per la sola patologia di base [10], o incremen- questo proposito è stata condotta negli scorsi anni un'in- tare i costi socio-economici, poiché il costo annuale di dagine prospettica sulle motivazioni dei ricoveri dei gestione di un paziente depresso può essere maggiore di parkinsoniani in alcuni ospedali della Lombardia, che ha 1,5 volte quello di un paziente non depresso, sia per il trat- evidenziato come i ricoveri urgenti avvenivano in circa il tamento della depressione, che per il maggior bisogno di 75% dei casi in reparti internistici o chirurgici e solo nel assistenza medica [11].
25% dei casi in reparti neurologici e le motivazioni del-l'urgenza erano fratture nella gran parte dei casi, seguite da disturbi cardiovascolari e infezioni degli apparati respi-ratorio ed urinario. I ricoveri urgenti in neurologia erano Il 40% dei pazienti parkinsoniani manifesta almeno un epi- motivati soprattutto da disturbi cerebrovascolari acuti, a sodio depressivo (Fig. 15 e Tab. 7). Frequentemente la completo recupero nel 50% dei casi, e da episodi confu- depressione esordisce nel corso della MP, ma non rara- sionali ed allucinazioni [7].
mente l'anticipa, presentandosi con peculiarità sintomato- Quanto esposto fornisce un quadro dell'incidenza delle logiche tali da giustificare la definizione di "sindrome problematiche più drammatiche che possono accompagna- depressiva malattia-specifica" [12], in cui predominano re il corso della MP. In effetti, sintomi diversi dal quadro ansietà, scarsità di ideazione ed attacchi di panico.
sindromico tipico possono rendere necessaria una revisio- Una depressione caratterizzata da senso di colpa, impo- ne della condotta terapeutica o porre problemi di riconsi- tenza, tristezza può insorgere indipendentemente dall'età, derazione della diagnosi anche in fasi non precoci della dalla durata della malattia e dalla sua gravità, sebbene sin- malattia. Si tratta per lo più di complicanze di tipo psi- tomi come la perdita di energia, appetito, desiderio sessua- chiatrico, come depressione, ansia, disturbi psicotici e le o l'insonnia possano essere facilmente attribuiti alla MP.
cognitivo/comportamentali, ma anche problemi gastroen- D'altro canto l'ipomimia, l'ipofonia, la camptocormia e il terici, della regolazione cardiopressoria, disturbi del respi- ritardo psicomotorio possono mimare la depressione, ma ro o conseguenze del ridotto controllo posturale.
anche la perdita di lavoro, il pensionamento, la crisi della"mezza età" e il confronto con altri casi di malattia piùinvalidante possono essere causa di reazioni depressive[13]. Da non trascurare sono anche le reazioni depressive acute, correlate alle fluttuazioni motorie (fenomeni on-off), a conferma che l'identificazione del disturbo depres- Tra le principali cause di comorbilità cronica, i disturbi sivo richiede spesso una elevata sensibilità diagnostica ed affettivi vengono considerati pressoché inevitabili nella interpretazioni patogenetiche diverse.
MP. Una ricerca in patologie di largo interesse ha eviden- Molta attenzione è stata dedicata al rapporto temporale ziato la presenza di depressione nel 50% di pazienti affet- tra depressione e MP; che configura due picchi, rispettiva- ti da patologie croniche rispetto al 5% della popolazione mente in fase precoce e avanzata di malattia. Oggetto di normale [8]. La diagnosi di depressione è tuttavia sottosti- studio è stata anche la fase prodromica e ancora non chia- mata anche dai neurologi [9], poiché i sintomi depressivi rita è la possibilità che i sintomi depressivi siano premoni- Farmaci antidepressivi Effetto anticolinergico Alcuni non utilizzabili in Proprietà sedative Non utilizzabili in pazienti apatici Permettono di evitare l'effetto pazienti molto agitati Utili in pazienti agitati Ipotensione ortostatica anticolinergico dei triciclici Dubbia pericolosità nella Effetti attivanti utili in pazienti apatici associazione con selegilina(sindrome serotoninergica,crisi ipertensive) Fig. 15 Principali vantaggi e svantaggi nell'utilizzo degli antidepressivi triciclici e serotoninergici
La terapia della malattia di Parkinson Tabella 7 Depressione
Tabella 8 Ansia e agitazione
Concomitante all'esordio dei Schema terapeutico Terapie concomitanti per altre In corso di malattia: correlata a patologie (ad esempio, variazioni cliniche (fase off) Eventuali variazioni cliniche Variazioni ambientali specifiche e/o ambientali Terapia farmacologica Aggiungere benzodiazepine,SSRI o triciclici a basso Psicoterapia d'appoggio Terapia farmacologica (SSRI,antidepressivi triciclici) Tabella 9 Attacchi di panico
tori di un successivo sviluppo di MP. A questo proposito va Se preesistente al disturbo ricordata l'ipotesi dell'esistenza di una personalità parkin- soniana [14], definibile come un carattere introverso e Se in fase compensata o poco flessibile, preciso e puntuale, metodico e abitudina- rio. Studi neurochimici, ma anche evidenze neuropsicolo-giche, cliniche, metaboliche, farmacologiche e neuropato- Aggiungere ansiolitici,triciclici o SSRI ad effetto logiche suggeriscono che alla base della depressione nella specificoPossibilità MP vi sia un interessamento delle proiezioni dopaminergi-che mesocorticali/prefrontali, coinvolte nelle risposte digratificazione e motivazione.
può far parte) in rapporto alla perdita di neuroni dopami- In definitiva, la depressione può essere considerata nergici, noradrenergici e serotoninergici. Gli attacchi di parte integrante della sintomatologia parkinsoniana, ma panico sono caratterizzati da una varietà di sintomi psichi- può richiedere un trattamento specifico, per lo più di tipo ci, autonomici e somatici che includono paura di morire o farmacologico [15]. Le casistiche in proposito sono spesso di impazzire, fame d'aria, sudorazione, dolori toracici, ridotte o non omogenee e, pur soddisfacendo criteri di effi- soffocamento e vertigine. Talora, un attacco di panico può cacia intermedia, non sempre considerano adeguatamente simulare una crisi cardiaca e, occasionalmente, va diffe- parametri tipici della sintomatologia depressiva in relazio- renziato da quest'ultima. Nei pazienti con fluttuazioni delle ne ad età, alla MP e al suo trattamento. A questo proposito prestazioni motorie, gli attacchi di panico compaiono duran- va ricordato che un effetto antidepressivo dei farmaci te i periodi off. In questo caso, l'intensità degli attacchi è dopaminergici è tuttora controverso. Meta-analisi su studi correlato alla differenza di disabilità tra lo stato off e on.
controllati di trattamento della depressione nella MP con L'agitazione, che si manifesta con irrequietezza, irrita- antidepressivi vs. placebo, concernenti sia triciclici che bilità e apprensione, può presentarsi come parte della sin- SSRI, evidenziano una certa efficacia per entrambi, seppu- tomatologia ansiosa o essere reazione alla malattia, ma re in casistiche scarse e non omogenee.
può anche essere causata dal trattamento antiparkinsonia- In conclusione, il farmaco antidepressivo deve essere no. La terapia dell'agitazione è simile a quella dell'ansia e scelto, dopo un'accurata valutazione clinica, tenendo in degli attacchi di panico. Va ricordato infine che le benzo- considerazione la qualità e quantità della terapia di base, diazepine, gli SSRI e i triciclici possono provocare confu- l'emivita plasmatica, la rapidità della clearance e della sione e produrre deliri nei pazienti che presentano deficit risposta clinica dell'antidepressivo, senza trascurare il cognitivi, in cui è spesso opportuno l'uso della clozapina dosaggio e i tempi delle somministrazioni. Le dosi e o della quetiapina, anche se quest'impiego non è attual- soprattutto la durata del trattamento dovrebbero essere mente riportato sulle rispettive schede tecniche dei pro- idonei ad ottenere una correzione accettabile del disturbo Ansia, attacchi di panico ed agitazione I disturbi pscicotici (Tab. 10) sono frequentemente pre- Approssimativamente il 40% dei pazienti parkinsoniani è senti nella fase avanzata della malattia e comprendono ansioso e molti di essi presentano attacchi di panico (Tabb.
allucinazioni o illusioni e disturbi ideativi. La frequenza di 8, 9) [9, 16].
comparsa oscilla tra il 16% ed il 37% [18, 19], sono più Entrambi i sintomi potrebbero essere una reazione alla frequenti nei pazienti affetti anche da disturbi cognitivi malattia oppure esserne parte integrante, con modalità ana- [20–24], in età avanzata [25] e con concomitante depres- loghe alla depressione (della cui sintomatologia l'ansia sione [18–20] e alterazioni del pattern del sonno. Recenti La terapia della malattia di Parkinson Tabella 10 Disturbi psicotici
cativamente i disturbi psicotici nei pazienti parkinsoniani,senza un peggioramento del quadro clinico extrapiramidale Terapia farmacologica [27]. L'effetto collaterale più importante della clozapina è la Problemi concomitanti granulocitopenia [28] che può comparire durante i primi mesi (infezioni, interventi chirurgici) di trattamento; è pertanto obbligatorio il controllo settimanale Gravità del disturbo dell'emocromo e della formula leucocitaria durante le prime Sospensione anticolinergici 18 settimane di trattamento (come da nota ministeriale previ- sta per l'indicazione schizofrenia resistente), successivamente Sospensione selegilina, il controllo deve essere eseguito con frequenza mensile.
amantadina e DA-agonisti Altri effetti collaterali della clozapina sono rappresen- Sospensione i-COMT tati dall'ipotensione ortostatica e dalle crisi epilettiche.
Riduzione dosaggio L-dopa Del tutto recente è la segnalazione di una possibile, seppu- Aggiunta neurolettici atipici re davvero piuttosto rara, evenienza di cardiotossicità nellefasi precoci di trattamento con clozapina in soggetti psico-tici [29]. Il dato suggerisce la controindicazione in caso di studi hanno dimostrato la correlazione tra disturbi psicoti- grave cardiopatia e l'opportunità di far precedere la pre- ci e durata del trattamento con L-dopa [20–23], DA-agoni- scrizione di clozapina da una valutazione cardiologica, in sti [20, 21] e selegilina [23].
caso di storia personale o familiare di cardiopatia. Secondo I disturbi psicotici si manifestano come disturbi percetti- dati di farmacovigilanza altri antipsicotici possono essere vi, consistenti in allucinazioni visive rappresentate da imma- associati ad episodi di miocardite o cardiomiopatia, ma in gini di persone vive o morte, animali, oggetti, bambini e figu- misura minore rispetto alla clozapina [30]. re lillipuziane; possono comparire in seguito all'aumento del Altri neurolettici atipici potranno essere considerati dosaggio di farmaci dopaminergici, durante un episodio infet- quando studi clinici ne dimostreranno l'efficacia e l'assen- tivo o dopo un intervento chirurgico e sono frequentemente za di effetti collaterali extrapiramidali [31–33].
causa di disabilità rilevante [26]. I disturbi ideativi sono costi-tuiti prevalentemente da idee di riferimento a sfondo persecu- torio che talvolta evolvono in deliri di persecuzione o eroto-manici. I disturbi del contenuto della coscienza possono Un quinto dei ricoveri urgenti in reparti neurologici avviene costituire l'evoluzione di precedenti sintomi psicotici. Per per scompensi cognitivo-comportamentali acuti (Tab. 11) tutti la valutazione deve tenere conto che l'età avanzata e la [20]. Infatti, circa il 20% dei parkinsoniani va incontro ad un polifarmacoterapia sono quasi sempre cofattori critici.
L'approccio terapeutico deve innanzitutto tenere conto Tabella 11 Disturbi cognitivo-comportamentali
del fatto che tutti i neurolettici tradizionali peggiorano i sin-tomi parkinsoniani; appare quindi cruciale la valutazione Inerzia, apatia, riduzione della dell'entità del disturbo poiché, se questo è lieve e non inter- attenzione e rallentamento deiprocessi ideativi ferisce con le attività della vita quotidiana, può richiedere Stati allucinatori o onirici, solo lievi riduzioni della terapia antiparkinsoniana, senza comportamento violento, somministrazione di farmaci antipsicotici. Quando i disturbi disorientamento temporo- sono rilevanti si consiglia in prima istanza di sospendere gra- spaziale, falsi riconoscimenti dualmente i farmaci antiparkinsoniani ad eccezione della L-dopa, secondo un criterio che prevede dapprima la sospen- Insorgenza acuta o subacuta sione dei farmaci anticolinergici e degli antidepressivi e, suc- cessivamente, la sospensione della selegilina, dell'amantadi- Ricercare problemi latenti come na e dei DA-agonisti. Se questo primo intervento non è seguito da un miglioramento, si consiglia di ridurre il dosag- elettrolitici, disordini metabolici, gio della L-dopa e sospendere l'inibitore COMT. Se i distur- infezioni intercorrenti bi psicotici persistono è necessario ricorrere ai cosidetti neu-rolettici atipici i quali, a differenza dei neurolettici tradizio- Adeguamento dello schema nali, presentano minori effetti collaterali extrapiramidali.
terapeutico e sospensioneanticolinergici, amantadina, La clozapina è il farmaco più efficace in quanto sembra bloccare solo il 20% dei recettori D2, possiede una elevata Riduzione o sospensione DA- affinità per i recettori D4 e un'azione antagonista nei confron- ti dei recettori 5-HT2 più elevata rispetto ai neurolettici tradi- Aggiunta di neurolettici atipici zionali. Un recente studio controllato ha dimostrato che la clo- Curare le patologie zapina, con un dosaggio da 6,25 a 50 mg/die, migliora signifi- La terapia della malattia di Parkinson decadimento cognitivo specifico che comprende riduzione Tabella 12 Insonnia
della memoria e dell'attenzione, inerzia, apatia, alterazione orallentamento dei processi di elaborazione delle informazio- Relazione con la sintomatologia ni (bradifrenia) e alterazioni delle funzioni esecutive; posso- no essere anche presenti disturbi visuo-spaziali e della coor- dinazione percettivo-motoria. Si manifestano prevalente- mente nella fase avanzata della malattia e possono rendere Eventuali patologie associate necessari adeguamenti terapeutici per lo più consistenti nellariduzione o sospensione dei farmaci anticolinergici e deiDA-agonisti. Reazioni psicotiche acute con stati allucinatori Benzodiazepine a breve o onirici e comportamento anche violento, disorientamento personale, temporo-spaziale e falsi riconoscimenti, possono Ipnoinducenti non verificarsi in pazienti con esordio della malattia in età avan- zata. Si tratta di emergenze di comorbilità di tipo acuto, spes- Somministrazione serale di L-dopa so trattabili con successo, ma possono anche rendere mani- a rilascio controllato o DA- festo un decadimento cognitivo latente, in qualche modo fino agonisti a lunga emivita ad allora compensato.
Se farmacoindotta: sospendere selegilina, i-COMT, amantadina e DA-agonisti; successivamente Disturbi del sonno
Disturbi del sonno sono presenti almeno nel 74% deipazienti parkinsoniani [34] e costituiscono un problemarilevante perché possono determinare una più marcata Si manifesta con difficoltà ad iniziare il riposo nottur- disabilità, specie diurna. no o frammentazione dello stesso, inversione del ritmo La relazione sonno-malattia è complessa poiché i due sonno veglia ed eccessiva sonnolenza diurna o con una fattori si influenzano reciprocamente, per lo più in modo varietà di disturbi che vanno dalla sindrome delle gambe negativo. La riduzione della mobilità e la rigidità sono i pro- senza riposo, ai movimenti periodici del sonno, ai disordi- blemi che maggiormente condizionano addormentamento e ni comportamentali legati al periodo REM o all'apnea not- risvegli frequenti, mentre un unico effetto positivo è il bene- turna, che richiede un'attenta analisi in relazione a possi- ficio del sonno sulla sintomatologia, che può sorprendere bili eventi di comorbilità respiratoria, ORL o a differenti piacevolmente al risveglio il 10–20% dei pazienti e protrar- evoluzioni del quadro clinico. Il trattamento prevede l'im- si per qualche decina di minuti [35]. Inevitabilmente, un piego di benzodiazepine a breve emivita; sono anche indi- sonno non soddisfacente e frammentato determina sonno- cati ipnoinducenti a struttura non benzodiazepinica. lenza diurna, a cui possono anche contribuire in qualche Se l'insonnia si manifesta con difficoltà a girarsi nel caso la terapia dopaminergica e l'alterazione del ritmo letto, causata da rigidità e bradicinesia, è indicata la som- sonno veglia. Cruciali, soprattutto nella fase complicata ministrazione di L-dopa a rilascio controllato e/o DA-ago- della MP, sono i livelli notturni di L-dopa e le interazioni nisti a lunga emivita, mentre se è dovuta alle discinesie si con altre terapie. Va comunque ricordato che la L-dopa e i consiglia in prima istanza la sospensione della selegilina, DA-agonisti possono avere un effetto duplice sul sonno, degli inibitori COMT e successivamente dell'amantadina e inducendo insonnia o migliorando la qualità del sonno nelle dei DA-agonisti. In caso di insuccesso, è consigliabile fasi avanzate della malattia; in questi pazienti, tuttavia, la ridurre il dosaggio di L-dopa. Anche l'attenzione all'igiene somministrazione serale di L-dopa a rilascio controllato o del sonno può essere di aiuto; è consigliabile mantenere DA-agonisti con emivita prolungata deve anche tenere orari regolari per coricarsi ed alzarsi, evitare di leggere o conto del rischio di indurre o incrementare allucinazioni guardare la televisione a letto, adottare soluzioni che faci- notturne o sogni a contenuto terrifico [36].
litino la mobilità nel letto o prevengano la necessità di rag-giungere il bagno, ad esempio riducendo l'assunzione di liquidi nella serata, così come alcol, caffè, tè e tabacco.
La difficoltà di induzione e di mantenimento del sonno Sonnolenza diurna (Tab. 12) può essere primitiva (idiopatica) oppure esserecorrelata all'età, ai sintomi parkinsoniani, alla demenza, La sonnolenza diurna (Tab. 13) può essere indotta da tutte alla depressione e ai farmaci utilizzati per il trattamento le cause di insonnia precedentemente descritte e dai distur- della malattia di base. bi cognitivi associati alla MP.
La terapia della malattia di Parkinson Tabella 13 Sonnolenza diurna
soniani e possono provocare frammentazione del sonno esonnolenza diurna; non assumono grosso significato clini- co, se non si accompagnano a risveglio, anche in conside- Eventuali patologie associate razione del fatto che sono presenti in molti anziani asinto-matici. Il clonazepam al dosaggio di 0,5–2 mg rappresentala migliore opzione terapeutica.
Riduzione dosaggio L-dopa e Disturbi comportamentali della fase REM/incubi Riduzione o sospensione di altri farmaci con effetto sedativo I disturbi comportamentali che alcuni pazienti presentanodurante la fase REM (Tab. 15) sono dovuti alla perdita del- Un'importante causa di sonnolenza diurna è quella cor- l'atonia muscolare durante tale fase del sonno e alla pre- relata alla terapia farmacologica. In effetti i farmaci dopa- senza di attività motoria complessa associata a disturbi minergici, ma anche gli ansiolitici e gli antidepressivi, comportamentali caratterizzati da aggressività verso se spesso associati alla terapia di base, possono indurre una stessi o il partner. La diagnosi differenziale con gli incubi importante sonnolenza diurna, eventualmente precipitata è agevole, perché questi ultimi non determinano modifica- da concomitanti disturbi del sonno notturno. Il trattamento zioni comportamentali. I disturbi del comportamento prevede la riduzione del dosaggio di L-dopa o dei DA-ago- durante la fase di sonno REM rispondono bene al tratta- nisti e la riduzione o la sospensione dei farmaci sedativi. mento con clonazepam alla dose serale di 1–2 mg. Gli incubi notturni (Tab. 15) rappresentano un risveglio Sindrome delle gambe senza riposo/RLLS/PMLs comportamentale durante una fase di sonno lento e profon-do, che si verifica nella prima parte della notte e si espri- La sindrome delle gambe senza riposo (Tab. 14) è caratte- me con una sensazione oppressiva sul torace, impressione rizzata dalla comparsa di sensazioni sgradevoli, difficili da di soffocare e impellente bisogno di chiedere aiuto. Gli definire, localizzate nella profondità delle gambe, che incubi possono essere provocati dai farmaci dopaminergi- insorgono nelle ore serali e soprattutto durante l'addor- ci e in questo caso è opportuno ridurre o sospendere le dosi notturne di farmaci antiparkinsoniani; è opportuno, inoltre, La sensazione dolorosa provoca una necessità di muo- ridurre o eliminare i farmaci ipnoinducenti e gli antide- vere le gambe e costringe il paziente ad alzarsi dal letto.
pressivi triciclici. Questo disturbo provoca un'insonnia, che interessa inmodo particolare la prima metà della notte, con diminu- Tabella 15 Disturbi comportamentali della fase REM/incubi
zione degli stadi 3 e 4 del sonno. Nella MP la sindromepuò insorgere in conseguenza di una bassa concentrazione ematica di L-dopa e pertanto è indicata la somministrazio-ne serale di formulazioni a rilascio controllato di L-dopa Benzodiazepine ad azione e/o DA-agonisti. Altre opzioni terapeutiche prevedonobasse dosi di clonazepam (0,5–2 mg) e l'uso di gabapentin specifica (clonazepam al dosaggio di 900 mg/die.
I movimenti periodici degli arti inferiori durante il Riduzione o sospensione sonno (PMLs) compaiono in un terzo dei pazienti parkin- delle dosi notturne di farmaci Tabella 14 Sindrome delle gambe senza riposo e movimenti perio-
dici degli arti durante il sonno Riduzione o eliminazione di farmaci ipnoinducenti e di Gravità dei disturbi Eventuale presenza di insonniao sonnolenza diurna secondaria Somministrazione serale di L-dopa a lento rilascio o DA- Si vedano le indicazioni per i disturbi urologici.
Benzodiazepine ad azione Acinesia notturna specifica (clonazepam 0,5-2mg/die) Si vedano le indicazioni per la terapia della fase complica- Gabapentin 900 mg/die ta di malattia.
La terapia della malattia di Parkinson La disautonomie
Il controllo della pressione arteriosa è molto comples- so ed è influenzato da numerose variabili; tra queste, con- Nella MP è comune osservare la presenza di disturbi disau- viene ricordare: l'ingestione di cibo, l'ora della giornata, tonomici, che possono interferire con la gravità del qua- lo stato d'idratazione, la temperatura ambientale, il decon- dro clinico in varia misura. Un incremento della secrezio- dizionamento posturale, l'ipertensione arteriosa, numerosi ne sebacea cutanea, lievi asimmetrie del diametro pupilla- farmaci, il sesso e l'età. I farmaci dopaminergici possono re non hanno una ricaduta clinica, ma disturbi cardio- causare ipotensione e questo ne limita le possibilità di vascolari (variazioni della frequenza cardiaca e della pres- impiego in alcuni casi, non consentendo di raggiungere i sione arteriosa), alterazioni della sudorazione, disturbi del dosaggi necessari al controllo dei sintomi motori.
transito attraverso il tubo digerente meritano una adeguata L'ipotensione ortostatica sintomatica è causa di circa il considerazione, seppure una evidente disautonomia sia 10% delle cadute; in alcuni casi, soprattutto se si manife- presente in una minoranza di pazienti con MP idiopatica.
sta in età precoce, può essere un sintomo indicativo di Particolare attenzione meritano l'ipotensione ortostatica (o parkinsonismo atipico con disautonomia [37].
postprandiale) e le alterazioni gastrointestinali e genitouri- Frequentemente, in posizione supina o seduta è presente un'ipertensione sistolica (a volte trattata farmacologicamen-te), ma l'assunzione dell'ortostatismo provoca repentini crolli di 30–80 mmHg o più, che possono esitare in cadute.
Da un punto di vista temporale i periodi più critici sono la L'ipotensione ortostatica (Tab. 16) si manifesta con sinto- fase post prandiale, il primo mattino e la notte, quando l'as- mi talora insidiosi o sottovalutati, quali difficoltà visive, sunzione dell'ortostatismo avviene in modo troppo rapido.
vertigini (in particolare al levarsi dal letto o dopo un Il ridotto volume intravascolare facilita l'ipotensione pasto), altre volte con pre-sincopi o sincopi. È un segno ortostatica e quindi lo scarso apporto di liquidi può essere clinico, la cui presenza è indicata dall'osservazione di una critico, così come stati anemici non necessariamente gravi, riduzione della pressione arteriosa sistolica di almeno 30 che determinano una ridotta massa eritrocitaria.
mmHg (o della pressione diastolica di almeno 15 mmHg), Modificazioni delle abitudini di vita e dietiche, non in seguito all'assunzione della posizione ortostatica.
necessariamente rilevanti, possono spesso minimizzare lanecessità di trattamenti farmacologici specifici e ridurre irischi di comorbilità.
Tabella 16 Ipotensione ortostatica
Nei soggetti in trattamento con farmaci dopaminergici è soprattutto necessario contrastare l'azione ipotensiva di tali Difficoltà visive sostanze. È utile somministrare in primo luogo domperidone (fino a 3 dosi giornaliere di 20 mg, a stomaco vuoto), che agi- sce come antidoto per gli effetti dopaminergici periferici, manon è sempre in grado di contrastarli. Qualora la somministra- Nei cambiamenti posturali zione di domperidone non fosse sufficiente, è necessario ridur- A digiuno o dopo mangiato Dopo esercizio fisico re il dosaggio dei farmaci antiparkinsoniani, iniziando dai DA-agonisti. È anche possibile cercare di contrastare l'ipotensione Terapia dopaminergica ortostatica con farmaci specifici, allo scopo di mantenere una Altri trattamenti farmacologici terapia antiparkinsoniana adeguata al controllo dei sintomi Stato di idratazione/anemia motori. La midodrina è ben tollerata e può essere sommini- Temperatura ambientale strata fino alla dose giornaliera di 15–20 mg. Ben più efficace Eventuali patologie associate è il fluoridrocortisone, che esercita una potente azione ritenti- Modificazioni delle abitudini va di sodio. Questo farmaco (non disponibile in Italia) è som- di vita (utilizzo di collant ministrato alla dose giornaliera di 0,1–0,3 mg; il trattamento elastici; dormire con gli arti cronico richiede un controllo periodico dei metaboliti plasma- inferiori sollevati) tici, della funzione renale e della pressione arteriosa.
Modificazioni dietetiche (ad esempio, aumento apporto idro-salino) Domperidone (fino a 20 mg,3 volte/die) Includono disfagia, rallentato svuotamento gastrico e acalasia, Eventuale riduzione dosaggio volvolo, megacolon e megasigma [38]. La patogenesi non è chiara, ma corpi di Lewy sono stati riscontrati nel nucleo dor- Trattamenti specifici: midodrina sale del vago e nel plesso mioenterico del colon, suggerendo fino a 15-20 mg/die; una relazione dei disordini gastrointestinali con un processo fluoridrocortisone 0,1-0,3 mg/die degenerativo che coinvolge anche il sistema enterico. La terapia della malattia di Parkinson I sintomi più comuni sono la stipsi, che si verifica in oltre con conseguente polmonite ab ingestis. L'interessamento il 70% dei pazienti e la disfagia, riferita da circa il 10% dei dei muscoli dell'orofaringe è confermato dall'osservazio- pazienti. Va anche ricordato che il rallentato svuotamento ne che la gravità della disfagia è direttamente correlata alle gastrico, correlato ad una ridotta attività parasimpatica, può fasi off e a renderla problematica concorrono sia l'inade- determinare precoce sensazione di sazietà, nausea, perdita di guato controllo dei movimenti della lingua, sia l'incapacità appetito e che i farmaci dopaminergici possono aumentare di far transitare il bolo alimentare in faringe. L'aspirazione questa sintomatologia, rendendo necessaria una adeguata nella cavità orale di cibo per reflusso dalle vallecule epi- attenzione alle relazioni dei farmaci con l'assunzione del glottiche e dai seni piriformi, insieme alla salivazione cibo ed ad aspetti qualitativi e quantitativi della dieta, come eccessiva, possono rendere la deglutizione ulteriormente è illustrato nel paragrafo relativo alla nutrizione. Disfagia e difficile. Inoltre, il ristagno di cibo e compresse nelle val- stipsi sono cause di comorbilità per le quali la malattia costi- lecule può essere causa di assorbimento erratico della L- tuisce di per sé un fattore di rischio. Circa il 6% dei ricoveri dopa e quindi incrementare i problemi di deglutizione in urgenti di soggetti con MP è dovuto a cause gastroenterolo- particolare, ma anche di mobilità in generale.
giche, ma tali problemi insorgono, in modo acuto, anchedurante ricoveri per altre motivazioni e sono di non raro riscontro nei soggetti istituzionalizzati.
La stipsi (Tab. 18) è definibile in base a criteri diagnostici[39] che prevedono la presenza di meno di 3 evacuazioni per settimana associate a varie difficoltà di svuotamento.
La disfagia (Tab. 17) è spesso sottovalutata, ma può costi- Può essere presente anche in fasi relativamente precoci tuire un problema, soprattutto nelle forme complicate, per della malattia, richiedendo in questi casi solo provvedi- il rischio di aspirazione di cibo o di liquidi nelle vie aeree, menti dietetici, assunzione adeguata di liquidi ed eserciziofisico. Motivo di attenzione è soprattutto la presenza diuna mobilità assai ridotta per larga parte della giornata, Tabella 17 Disfagia
che contribuisce alla debolezza dei muscoli addominali.
Prolungata permanenza del Va ricordato che la defecazione si avvale di due distin- boccone solido o dei liquidi nel ti processi. Il primo riguarda il transito delle feci e richie- de un'adeguata sequenza contrattile dei muscoli della Fuoriuscita dei cibi dalle fosse parete intestinale; la fase espulsiva invece richiede la con- trazione coordinata del retto, il rilasciamento dello sfinte- Tosse e/o voce "gorgogliante" re anale e la contrazione dei muscoli del pavimento pelvi- dopo l'assunzione di liquidi o co, della parete addominale e del diaframma. La degenera- semi-solidi in concomitanza o zione dei neuroni del plesso mioenterico rende ragione meno con scialorrea Peggioramento delle prestazioni della riduzione della motilità intestinale. Tuttavia, la pro- gressione della MP è correlata alla progressiva incapacità,probabilmente su base distonica, di raddrizzare l'angolo In caso di ipocinesia marcata, in fase off o in caso di discinesie Tabella 18 Stipsi
Schema terapeutico,eventualmente sospendere Spesso anche in fasi iniziali, ma anticolinergici (causa di più marcata in condizioni di ridotta mobilità Stato delle dentatura Esame clinico/strumentale della Schema terapeutico, eventualmente ridurre o sospendere gli anticolinergici Alimentazione del pazientein fase on Aumentare l'apporto di liquidi Assumere cibi fluidi o solidi (almeno 8 bicchieri d'acqua asciutti e morbidi Evitare cibi che si sbriciolano Ridurre nella dieta banane, patate (ad esempio, biscotti e grissini) e carote e aumentare frutta di Evitare cibi che presentano stagione, verdure in foglia, crusca contemporaneamente una fase Aumentare l'attività fisica liquida e una solida (ad esempio, Usare lassativi vegetali e osmotici (ad esempio, lattulosio 10-20 Usare addensanti e acqua Latte di magnesia La terapia della malattia di Parkinson ano-rettale al momento della defecazione, aumentando I disturbi urinari sono tra i criteri diagnostici differen- quindi l'effetto valvola dello stesso e in definitiva, ziali con i parkinsonismi atipici [40]. In questi casi i ostruendo il passaggio delle feci.
disturbi urinari interessano pazienti relativamente giovani,precedono o accompagnano l'esordio del parkinsonismo e Disturbi urologici diventano rapidamente gravi, poiché danno luogo a quadridi incontinenza, alla cui base vi è una combinazione di In tema di comorbidità vanno annoverati in particolare i iperreflessia del detrusore, incompleto svuotamento della problemi di natura infettiva a cui concorre, in larga misu- vescica e debolezza dello sfintere uretrale.
ra, la ridotta mobilità caratteristica della fase avanzata(Tab. 19). Come fattore aggiuntivo non va trascurata l'i-perreflessia del detrusore della vescica, la cui incidenzavaria dal 45% al 95% nelle varie casistiche di pazienti sot- toposti a studio urodinamico.
Va anche ricordato che molti pazienti di sesso maschi- Disturbi respiratori le si trovano nelle decadi di età in cui un'ostruzione alflusso urinario può essere causata da un'iperplasia prosta- Alterazioni della funzione respiratoria (Tab. 20) sono tipiche tica benigna, che può fungere da fattore precipitante nel delle fasi intermedia e avanzata della MP e possono essere determinare un blocco minzionale acuto dopo sommini- causa sia di morbilità acuta e cronica, sia di mortalità [41].
strazione di farmaci con effetto anticolinergico (possibile Comprendono la polmonite ab ingestis, la riduzione degli anche in fase relativamente precoce di malattia). Le infe- scambi respiratori cronici o ricorrenti, l'insufficienza zioni urinarie costituiscono causa di ricovero urgente in respiratoria acuta e le infezioni polmonari, ma anche i poco più del 10% dei pazienti, verosimilmente come pro- disturbi del ritmo del respiro, sia in veglia che durante il blema aggiuntivo ad un equilibrio clinico precario, cosic- ché la gestione del problema può richiedere non solo prov- I fattori determinanti possono essere associati alla vedimenti specifici, ma anche adeguamenti della terapia malattia di base [42], ma anche alla terapia dopaminergica [43]. I disturbi respiratori durante il sonno, relativamentefrequenti negli anziani, sono incrementati nei parkinsonia-ni sia da eventuali discinesie notturne da fine dose, sia Tabella 19 Disturbi urologici
dalla ridotta mobilità toracica (si veda il paragrafo sul Aumento della frequenza sonno). La riduzione delle prestazioni motorie e la minore Incontinenza con urgenza Tabella 20 Disturbi respiratori
Anche in fase precoce di malattia Solo in fase off Durante le crisi discinetiche Eventuale riconsiderazione della Possibile patologia apparato/ Possibile patologia apparato-specifica Sedere sollevando le gambeprima di coricarsi Rivedere lo schema terapeutico Ridurre l'assunzione di liquidi serale Senza relazione con le fluttuazioni Anticolinergici con effettoperiferico alla sera (ossibutina 5- Grado di ipocinesia 10 mg/die, propantelina 15 Relazione con attività fisica mg/die; attenzione poiché possono Se diurna e/o notturna peggiorare lo svuotamento se vi è ostruzione meccanica del collo Rivedere lo schema terapeutico ed eventualmente la diagnosi Ormone antidiuretico prima di Considerare consulto specialistico e indagini strumentali per Consulto urologico per ulteriori possibile patologia tentativi terapeutici La terapia della malattia di Parkinson capacità di svolgere compiti ripetitivi possono influire Tabella 21 Dolori e disestesie
sulla respirazione e rendere ragione di ridotti scambi respi-ratori già in fase compensata di malattia; l'aggiunta di alte- In fase off razioni posturali a carico della colonna può contribuire a In corso di distonie generare ulteriori difetti ventilatori [44]. Anche la terapiadopaminergica può essere causa di disritmie respiratorie, causate dalle discinesie, mentre difetti respiratori di tipo Considerare la presenza restrittivo sono correlati alle fluttuazioni della mobilità.
I pazienti con MP possono presentare alterazioni respi- Considerare la presenza di altri ratorie anche rilevanti. Numerosi studi hanno descritto problemi articolari o ortopedici difetti ventilatori di tipo ostruttivo e restrittivo, ostruzionidelle vie aeree superiori e disfunzioni dei muscoli respira- Ottimizzazione del trattamento tori ed inter-costali.
Trattamento delle eventuali patologie associate Pe quanto riguarda le cadute (Fig. 16), la più frequentecausa di comorbilità acuta nei parkinsoniani (circa il 30% Dolori e disestesie dei casi) è costituita da traumatismi, soprattutto fratturedegli arti, all'origine dei quali vi è invariabilmente una Una sintomatologia dolorosa e/o disestesica aspecifica caduta. Se si considera che le cadute sono la causa preva- oppure correlata a posture distoniche e alle fasi on-off è lente di morbilità e mortalità nella popolazione anziana e presente in molti pazienti (Tab. 21) [50, 51]. I meccanismi che frequentemente sono motivo di riduzione di autonomia alla base del dolore non sono stati chiariti e probabilmen- e quindi di istituzionalizzazione [45, 46], si evince come la te si tratta di una genesi multipla e diversificata, con pos- malattia e l'età insieme siano fattori di rischio particolar- sibili componenti periferiche, somatiche, autonomiche, ma mente temibili [47, 48]. In particolare, per la MP sono cri- anche centrali. Anche i sintomi sensoriali, riferiti come tici la durata e lo stadio avanzato di malattia, ma anche il parestesie urenti, dolenzia profonda, torpore, freddo, più trattamento farmacologico specifico e/o associato [49].
spesso coinvolgenti gli arti inferiori, sono di difficile inter- Le cadute possono essere dovute alla instabilità postu- pretazione e richiedono spesso diagnosi differenziali con rale e alla conseguente difficoltà nel cambiare atteggia- quadri sindromici a genesi neuritica o artrosica. mento posturale o direzione di marcia, ma anche al free-zing, alla festinazione, alle discinesie o all'ipotensione Interventi di chirurgia generale Talora, la presenza di cadute può essere un sintomo di Gli interventi chirurgici (Fig. 17) sono spesso conseguen- atipicità della malattia ed orientare la diagnosi verso altre ze di cadute traumatiche o emergenze di tipo internistico; forme di parkinsonismo, oppure può essere indicativa di in altri casi, possono essere programmati, ma il problema problemi non neurologici o ambientali che, individuati e, comune è sempre il comportamento nei confronti della se possibile, risolti, comportano una riduzione del rischio terapia antiparkinsoniana. In realtà, non esistono regole di comorbilità.
codificate, poiché gli schemi terapeutici sono diversificati, Cause legate alla malattia Cause neurologiche e/o mediche e/o al suo trattamento Instabilità posturale Disturbi cognitivi, sensoriali Calzature inadatte (suola sdrucciolevole, sensitivi, motori tacchi alti, aperte specie in punta) Deambulazione (cambio di direzione, Esordio di malattia acuta Tutori della deambulazione utilizzati con o senza iperpiressia Tappeti, moquette, pavimenti scivolosi Ipotensione ortostatica Cardiopatie (problemi di ritmo Illuminazione inadeguata o insufficienza di pompa) Accessi alle stanze angusti, disposizione Problemi ossei e/o articolari dei mobili inadeguata Terapie concomitanti (ipotensivi) Mancanza di appoggi e/o maniglie Fig. 16 Classificazione delle cause di cadute
La terapia della malattia di Parkinson Intervento chirurgico Non sospendere bruscamente Non sospendere bruscamente i farmaci dopaminergici i farmaci dopaminergici Semplificare lo schema terapeutico Verificare il tempo dell'ultima Ridurre il più possibile somministrazione di L-dopa il numero di farmaci Verificare le possibilità disomministrazione dei farmaci Fig. 17 Interventi chirurgici
sia per numerosità di farmaci che per quantità di sommini- 3. Incalzi RA, Capparella O, Gemma A et al (1997) The interac- strazioni, senza considerare la possibile presenza di farma- tion between age and comorbidity contributes to predicting ci diversi per patologie concomitanti.
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lo sviluppo della stimolazione elettrica cronica ad alta fre- Risultati decisamente migliori furono ottenuti da Fenelon quenza nel trattamento della malattia di Parkinson si debba (1953) tramite l'elettrocoagulazione dell'ansa lenticolare per alla scuola di Grenoble, inizialmente per il trattamento del via transfrontale [9]. Nel 1952, Cooper legò accidentalmen- tremore con la stimolazione del nucleo ventrale intermedio te l'arteria corioidea anteriore durante l'esecuzione di una (Vim) del talamo [23], quindi delle fasi avanzate della MP peduncolotomia in un paziente parkinsoniano, con conse- attraverso la stimolazione del globo pallido interno (GPi) e guente definitiva soppressione del tremore e propose tale del nucleo subtalamico (NST) [24, 25]. Tali procedure, procedura come trattamento per la MP: ottenne una riduzio- oggi in progressiva e crescente diffusione, presentano il ne del tremore e della rigidità nel 65–70% dei casi trattati, a vantaggio della reversibilità e modulazione del trattamen- fronte della comparsa di emiparesi o emiplegia in circa il to, evitando lesioni cerebrali permanenti a scopo terapeu- 50% dei pazienti e di una incidenza della mortalità operato- tico. Presentano pertanto una bassa incidenza di morbilità, ria del 10%. Concluse che non era questa la via da seguire solitamente transitoria e reversibile, consentendo un con- per il trattamento della MP, soprattutto nel momento in cui trollo soddisfacente dei sintomi cardinali della MP.
stava affacciandosi in neurochirurgia l'utilizzo della stereo-tassia [10]. L'introduzione della tecnica stereotassica, modi-ficata da quella precedentemente sviluppata da Horsley eClark nel 1908 [11] per uso sperimentale, rese la chirurgia Scelta del target dei gangli della base più precisa e meno destruente. Nel 1940Spiegel e Wycis svilupparono e rifinirono il primo apparato Il nucleo Vim del talamo viene considerato come il target stereotassico per l'uomo [12] ed effettuarono il primo inter- di scelta per il trattamento chirurgico del tremore; la SEAF vento per la MP nel 1952. del Vim migliora il tremore parkinsoniano, fino alla sop- L'utilizzo della stereotassia, in particolare per il tratta- pressione, in una percentuale elevata di casi (85%) [26].
mento dei disordini del movimento, fu oggetto di un note- Alcuni Autori hanno riportato anche un effetto parziale vole sviluppo negli anni '60, ponendo l'attenzione su dif- sulla rigidità e sulle discinesie [27], mentre l'inattivazione ferenti bersagli sottocorticali tramite diversi metodi di del Vim è inefficace sull'acinesia e sui disturbi della lesione (meccanica, chimica o fisica). Vennero così realiz- deambulazione [28]. Un problema attuale riguarda l'utiliz- zate la pallidotomia anterodorsale [13], la pallidotomia zo del Vim come target per il trattamento chirurgico della ventro-postero-laterale [14], la talamotomia ventro-latera- MP. A questo proposito occorre considerare che le forme le [15, 16, 17], la campotomia subtalamica [18]. Il perfe- di MP che si presentano con il tremore quale unico sinto- zionamento della tecnica stereotassica, insieme al contri- mo disabilitante sono molto rare; inoltre, l'inattivazione buto fornito dalle esplorazioni fisiologiche intraoperatorie del NST o del GPi è molto efficace sul tremore [29, 30], (micro e macrostimolazione, microregistrazione), hanno oltre che sugli altri sintomi parkinsoniani, per cui si ritie- consentito di ottenere l'abolizione duratura del tremore e ne che questi ultimi possano essere i target più idonei per della rigidità in circa l'80% dei casi trattati. Limite di tali il trattamento della MP, anche a prevalente espressione procedure lesionali è costituito dalla scarsa efficacia sulla bradicinesia, e più in generale sulla progressione dei sinto- Per quanto riguarda la SEAF del GPi, numerosi studi mi della malattia, e dalla incidenza di effetti collaterali ne hanno dimostrato l'efficacia nel trattamento della fase permanenti. Questi ultimi sono stimati in una percentuale avanzata della MP, complicata da fenomeni on-off e movi- di circa il 10% per gli interventi monolaterali e in percen- menti involontari [31, 32]. Tuttavia, la stimolazione del tuale maggiore in quelli bilaterali. GPi è molto efficace sulle discinesie, mentre l'efficacia La terapia della malattia di Parkinson sulla triade parkinsoniana non è confermata in modo uni- impegnativa, che richiede piena collaborazione durante la voco da tutti gli studi; alcuni Autori hanno osservato un fase di preparazione e di esecuzione. Devono pertanto miglioramento di entità minore dell'acinesia e un peggio- essere esclusi pazienti che presentano malattie internisti- ramento del freezing della marcia [33] oppure una riduzio- che rilevanti (ipertensione arteriosa non controllata, malat- ne dell'efficacia a lungo termine, con la necessità di tie neoplastiche, cardiopatie, malattie polmonari, epatiche aumentare la dose di L-dopa e conseguente perdita parzia- e renali) e pazienti teoricamente candidabili, ma estrema- le dell'effetto anti-discinetico [34]. Questi risultati contra- mente defedati. Infine, è controindicata l'assunzione di stanti sono probabilmente dovuti all'estensione relativa- terapia anticoagulante, antiaggregante o immunosoppres- mente elevata e alla organizzazione anatomo-funzionale siva o la presenza di un pace-maker cardiaco.
del GPi; in tale nucleo sono infatti presenti diverse aree I criteri generali di inclusione sono validi per la SEAF funzionali con effetti parzialmente contrapposti [35].
talamica, subtalamica e pallidale e per gli interventi di La SEAF del NST è efficace sulla triade parkinsoniana: dopo l'intervento le fasi off tendono a scomparire e i movi-menti involontari della fase on e la dose di L-dopa dimi- Criteri di inclusione per la SEAF del NST nuiscono in modo significativo [36, 37, 38]. Studi recentisuggeriscono una maggiore efficacia della stimolazione La SEAF del NST è efficace esclusivamente sui disturbi del NST rispetto alla stimolazione del GPi [31]; inoltre, motori presenti nelle fasi off ed il massimo beneficio otte- solo nel caso del NST è possibile ridurre il dosaggio di L- nibile è equivalente a quello prodotto da una dose sovra- dopa [39], mentre dopo l'intervento di stimolazione del massimale di L-dopa [41]. Il tremore può fare eccezione GPi il dosaggio rimane sostanzialmente immodificato perché può non essere responsivo alla L-dopa, mentre può [34]. Un recente studio multicentrico in doppio cieco (96 essere migliorato, fino alla soppressione, dalla stimolazio- pazienti trattati con la SEAF del NST, 38 pazienti con la ne del NST. È pertanto fondamentale, nell'iter di selezione SEAF del GPi) ha mostrato un'efficacia maggiore nel dei pazienti, quantificare prima dell'intervento il migliora- gruppo NST, ad eccezione del miglioramento delle disci- mento ottenibile con una dose sovramassimale di L-dopa, nesie che era analogo nei due gruppi [25]. In base a queste poiché tale miglioramento è predittivo dell'effetto globale considerazioni si ritiene oggi che la stimolazione del NST della SEAF del NST. rappresenti il trattamento chirurgico più efficace della fase Il test di responsività alla L-dopa viene eseguito al mat- avanzata della MP. tino dopo 12 ore di sospensione della terapia antiparkinso-niana, utilizzando L-dopa dispersibile. La scomparsa,durante il test, del freezing della marcia, del tremore e del-l'instabilità posturale rappresenta un buon parametro pre- Selezione dei pazienti candidati alla terapia chirurgica dittivo della qualità dell'on post-operatorio. Al contrario,la persistenza del freezing e dell'instabilità posturale rap- Criteri di inclusione generali presentano un criterio di esclusione, poiché l'intervento,pur migliorando lo score motorio, non migliorerebbe in I rilevanti benefici ottenuti attraverso le tecniche di stimola- modo significativo la qualità della vita del paziente. Allo zione cerebrale profonda del GPi prima, e del NST più recen- stesso modo, la presenza di disturbi che non rispondono temente, hanno incoraggiato l'uso di questa modalità di trat- alle terapie dopaminergiche (disturbi cognitivi e disauto- tamento per pazienti affetti da MP in fase avanzata [40]; se nomici) può rappresentare un criterio di esclusione, se tali si considera l'elevato numero di pazienti potenzialmente ido- disturbi incidono in modo rilevante sul quadro clinico. I nei per la terapia chirurgica, è fondamentale stabilire ade- pazienti candidati all'intervento devono essere valutati in guati criteri clinici di inclusione. Altri elementi di rilievo da fase off dopo la sospensione della terapia da almeno 12 considerare sono la potenziale morbilità e mortalità dell'ap- ore, devono presentare uno score di almeno 30–40/108 alla proccio chirurgico, i costi a breve e lungo termine delle pro- UPDRS motoria e la dose sovramassimale di L-dopa deve cedure di SEAF e infine il considerevole impegno richiesto migliorare questo punteggio di almeno il 30–40%. È fon- allo staff medico, al paziente e ai familiari nel periodo suc- damentale valutare il grado di autonomia del paziente, cessivo all'intervento. Per tutti questi motivi è necessario quantificare i periodi off nel corso della giornata e la gra- stabilire criteri di selezione adeguati che consentano di iden- vità dei movimenti involontari durante le fasi on. tificare quei pazienti che abbiano maggiori probabilità di In generale, si può affermare che tale procedura chirur- ottenere un beneficio dal trattamento e di mantenere questo gica migliora le complicanze motorie della L-dopa soprat- beneficio nel tempo e che siano idonei, da un punto di vista tutto attraverso una riduzione dei periodi off e di tutti i tipi fisico, cognitivo e psichico, a tollerare tutte le fasi dell'inter- di discinesie che compaiono durante le fasi on. Un recente vento e del percorso post-operatorio. studio ha dimostrato che la gravità delle complicanze I criteri generali riguardano innanzitutto la capacità del motorie correlate all'assunzione di L-dopa non influenza paziente di tollerare fisicamente una procedura chirurgica l'efficacia della SEAF del NST [42].
La terapia della malattia di Parkinson La terapia chirurgica non è proponibile in pazienti con Procedura chirurgica diagnosi di possibile o probabile atrofia multisistemica ein pazienti che manifestano distonie/discinesie a localizza- Nella MP la ridotta attività dopaminergica nigro-striatale zione atipica secondarie al trattamento con L-dopa (pur in determina un aumento dell'attività del NST, del GPi e presenza di modificazioni motorie ancora significative della substantia nigra pars reticulata (SNpr), con inibizio- all'UPDRS dopo test farmacologico acuto). ne dei nuclei talamici e ridotta attività dei neuroni cortica- Altro elemento importante in presenza di una risposta li. Questo spiegherebbe perché l'inibizione funzionale del ottimale alla L-dopa, è decidere in quale stadio della malat- NST, ottenibile con la SEAF, determini un miglioramento tia sottoporre il paziente all'intervento. Dati sperimentali della sintomatologia attraverso la riduzione dell'output in vivo suggeriscono la possibilità che l'intervento di sti- eccitatorio sui neuroni inibitori del GPi e della SNpr e la molazione cerebrale profonda possa rallentare la progres- conseguente disinibizione dei neuroni talamo-corticali. sione di malattia, riducendo il rilascio del glutammato L'esatto meccanismo di funzionamento della SEAF rima- attraverso l'inibizione del NST [43]. Questo potrebbe pre- ne poco noto e le ipotesi più probabili [44, 45] sono: stimo- vedere la possibilità di estendere l'indicazione all'inter- lazione preferenziale di fibre inibitorie GABAergiche affe- vento anche a pazienti con parziale compromissione moto- renti ai neuroni del target; sincronizzazione stimolo-indotta ria. Tuttavia, al momento i dati su un eventuale effetto neu- dell'attività elettrica di una popolazione neuronale responsa- roprotettivo non sono ancora convincenti, per cui l'inter- bile dell'invio di un messaggio non decodificabile (jam- vento non dovrebbe essere proposto in quei casi in cui i ming); blocco neuronale da depolarizzazione. sintomi sono ancora ben controllati dalla terapia farmaco-logica. In generale, si può affermare che l'intervento deve Componenti del sistema di stimolazione essere rivolto a quei pazienti che presentano fluttuazionimotorie e discinesie non più controllabili dal trattamento Il sistema di stimolazione è costituito dagli elettrocateteri quadripolari che vengono posizionati, generalmente bilate- L'età è un altro fattore che incide sulla selezione dei ralmente, a livello del target prescelto e connessi, tramite pazienti; pur non esistendo criteri di validità assoluta, si un cavo di estensione fatto decorrere nel sottocute, al tende ad accettare che un'età biologica al di sotto dei 65–70 generatore di impulsi elettrici (GIE) posizionato a livello anni possa essere l'indicazione più razionale. È stato tutta- della regione sottoclaveare. via osservato che i pazienti con esordio giovanile della Gli elettrocateteri quadripolari sono costituiti da una malattia, un'età non avanzata di insorgenza della sindrome struttura portante cilindrica di poliuretano con isolamento in da trattamento cronico con L-dopa e un'età relativamente politetrafluoretilene lunga 280 mm e di diametro 1,27 mm. A giovane al momento dell'intervento sono quelli che traggo- livello dell'estremità distale sono posti quattro contatti che no maggior beneficio dalla stimolazione del NST. costituiscono gli elettrodi veri e propri. Tali contatti, in plati- La valutazione neuropsicologica è un altro aspetto fon- no-iridio, coprono ognuno una lunghezza di 1,5 mm. La damentale nella selezione dei pazienti ed ha lo scopo di distanza tra i diversi contatti è di 0,5 mm (o 1,5 mm a secon- individuare coloro che presentano deterioramento cogniti- da del tipo di elettrodo) e la distanza del contatto distale dalla vo e/o disturbi psichici. In particolare, è importante valu- punta è di 1,5 mm. Con tali elettrodi si può calcolare che il tare l'attenzione selettiva, la memoria a breve e a lungo raggio della superficie di tessuto stimolato, utilizzando una termine e le funzioni esecutive frontali. La valutazione intensità di 2 mA (2 V con una impedenza media di 1000 dello stato psichico deve essere eseguita tramite scale o Ohm), sia di circa 2–3 mm attorno all'elettrodo in condizio- questionari validati, idonei all'individuazione di quadri di ni di stimolazione monopolare [46]. Il GIE è in grado di ero- depressione grave e disturbi psicotici o di personalità. La gare una stimolazione continua o ciclica, con impulsi rettan- valutazione deve essere infine completata con uno o più golari monofasici, regolabili come durata (60–450 msec), colloqui psicologici con il paziente e con i familiari. frequenza (2–185 Hz) e voltaggio (0–10.5V) e può essere L'esame clinico del candidato deve comprendere una utilizzato come elettrodo di riferimento qualora si decida di risonanza magnetica cerebrale allo scopo di escludere la pre- utilizzare una stimolazione monopolare.
senza di una significativa atrofia e/o di alterazioni vascolaridi rilievo a carico dei nuclei della base. Bisogna precisare che la presenza di piccole aree iperintense della sostanzabianca non costituisce una controindicazione all'intervento.
La descrizione delle fasi della procedura chirurgica nel- In alcuni casi può essere utile completare le indagini neuro- l'ambito delle Linee Guida non ha la pretesa di indicare il radiologiche con una SPECT cerebrale del flusso (o una PET modo per eseguire l'intervento, per il fatto stesso che non del metabolismo con fluorodeossiglucosio), che possono esiste in assoluto una tecnica d'elezione. Esistono diffe- evidenziare la presenza di aree di ridotta funzionalità corti- renti metodiche per individuare il target e diverse strategie cale. Questo dato è complementare ai test neuropsicologici per raggiungerlo. Ogni team neurochirurgico-neurologico per la valutazione cognitiva del candidato all'intervento.
sviluppa le proprie competenze e il concetto di metodo La terapia della malattia di Parkinson ideale non è un valore assoluto, ma è relativo alle attrez- vantaggio di essere una metodica non invasiva, ma le zature disponibili e alle competenze dell'équipe. Il metodo immagini ottenute possono essere inficiate dalla distorsio- ideale per un team può rivelarsi il peggiore o il meno pra- ne geometrica generata dal campo magnetico e dal casco ticabile in un'altra sede. L'unico sistema per validare, per- stereotassico. Tale problema può richiedere opportuni fat- fezionare o cancellare una metodica chirurgica è la valuta- tori di correzione [48]. L'uso dei software di fusione di zione del risultato finale, che, in questo caso specifico, è immagini TC-RMN consente di ottenere immagini che da intendersi come beneficio funzionale per il paziente. È conservano il miglior dettaglio anatomico della RMN e la questo il fine al quale devono essere indirizzati tutti gli migliore accuratezza geometrica della TC eseguita con sforzi di ciascun componente dell'équipe multidisciplina- casco stereotassico [49, 50].
re. Solo un team multidisciplinare, costituito da neurochi-rurghi funzionali, neurologi con competenze sui disordini del movimento, neurofisiologi, neuroradiologi e neuropsi- Il monitoraggio intraoperatorio è una tappa fondamentale cologi, è in grado di massimizzare i risultati e di ridurre i della procedura chirurgica, poiché consente di perfeziona- rischi della procedura chirurgica, rendendo accettabile il re la localizzazione anatomica e di correggere eventuali spostamenti del bersaglio chirurgico, dovuti a deliquora- L'intervento di SEAF del NST viene generalmente con- zione, penetrazione di aria attraverso l'apertura della dura dotto in due tempi: durante il primo intervento, eseguito in madre e manovra di inserimento dell'elettrodo nel paren- anestesia locale previa sospensione di ogni terapia farma- chima cerebrale.
cologica antiparkinsoniana da almeno 12 ore, vengono Le tecniche di monitoraggio comunemente usate sono posizionati, con tecnica stereotassica, gli elettrocateteri a la microregistrazione dell'attività elettrica cerebrale e la livello del NST; durante il secondo intervento, eseguito in stimolazione. Vi è accordo unanime sulla indispensabilità anestesia generale a distanza di alcuni giorni dal primo, della stimolazione, mentre è ancora controversa l'utilità vengono posizionati il GIE in regione sottoclaveare e i della microregistrazione, che migliora la precisione del cavi di estensione per le connessioni con gli elettrodi.
posizionamento chirurgico, ma può comportare un aumen- Non è compito di Linee Guida generali trattare proble- tato rischio chirurgico (emorragie), soprattutto nell'even- matiche tecniche strettamente neurochirurgiche, quali il tualità in cui si renda necessario eseguire tracce multiple. montaggio del casco stereotassico, le dimensioni del foro La registrazione dell'attività elettrica cerebrale per- osseo sulla teca cranica, i sistemi di fissazione dell'elet- mette di rilevare, mediante l'utilizzo di opportuni elettro- trodo alla teca cranica. È invece utile accennare a proble- di, i potenziali elettrici delle cellule nervose. L'utilizzo dei matiche di interesse più generale, quali la localizzazione microelettrodi permette lo studio dell'attività delle singole neuroradiologica pre-operatoria del nucleo, il monitorag- cellule e l'analisi della frequenza di scarica e della morfo- gio neurofisiologico intraoperatorio, il controllo neurora- logia dei potenziali elettrici. L'utilizzo dei semimicroelet- diologico post-operatorio e il posizionamento del GIE.
trodi consente invece la ricerca della modificazione del-l'attività cellulare di fondo e, come nel caso dei microelet- Localizzazione neuroradiologica pre-operatoria del target trodi, la valutazione della risposta cellulare agli stimoli Le tecniche di localizzazione anatomica del NST possono sensitivi periferici e l'evidenziazione di attività ritmiche prevedere l'impiego della ventricolografia, della TC, della (ad esempio, attività sincrona con il tremore). RMN e di software di fusione di immagini TC-RMN.
L'analisi delle caratteristiche elettrofisiologiche dei La ventricolografia è una metodica di localizzazione neuroni del nucleo subtalamico consente di identificare 3 indiretta, basata sull'identificazione della commissura popolazioni di cellule: neuroni con pattern di scarica irre- anteriore (CA) e della commissura posteriore (CP). L'uso golare a frequenza di 20–30 Hz con burst ad alta frequen- degli atlanti stereotassici permette la determinazione della za (fino a 200 Hz); neuroni con attività regolare tonica a posizione del nucleo, in funzione della sua distanza dal frequenza di 50 Hz; neuroni con attività lenta, ritmica punto di mezzo della linea intercommissurale (CA-CP). La oscillatoria con burst a bassa frequenza (2 Hz) [51, 52].
ventricolografia è una metodica precisa, ma invasiva (pun- La registrazione intraoperatoria dell'attività elettrica tura del ventricolo laterale attraverso un foro di trapano neuronale consente l'identificazione diretta dell'estensio- pre-coronarico). ne e dei confini del nucleo; gli svantaggi sono rappresen- La TC viene utilizzata come metodica di localizzazio- tati dai costi del sistema di acquisizione del segnale e degli ne indiretta, impiegando algoritmi trigonometrici di calco- elettrodi, dall'aumentata durata dell'intervento chirurgico lo che consentono l'identificazione del target rispetto ad e dalla necessità di competenze neurofisiologiche specifi- un sistema di riferimento (linea intercommissurale e reces- che. L'impiego della registrazione intraoperatoria non rap- so infundibolare del III ventricolo) [47]. presenta tuttavia una garanzia di successo dell'intervento La RMN permette l'identificazione diretta del NST, chirurgico; essa rappresenta un ausilio utile, che può utilizzando sequenze T2 con scansioni coronali perpendi- diventare essenziale nei casi in cui risulti impossibile la colari alla linea intercommissurale. La RMN presenta il valutazione del paziente tramite la stimolazione (presenza La terapia della malattia di Parkinson di fluttuazioni cliniche durante l'intervento, pazienti non Esistono attualmente 2 tipi di generatori: a singolo collaborativi, effetto lesivo intraoperatorio dell'elettrodo canale (Soletra; Medtronic), con necessità di impianto con miglioramento dei sintomi motori valutabili in sala bilaterale, e a doppio canale (Kinetra, Medtronic), che consente un impianto monolaterale con possibilità di ali- La stimolazione intraoperatoria (micro- e/o macro-sti- mentare separatamente i 2 elettrocateteri cerebrali. Lo sti- molazione) provoca effetti clinici sovrapponibili a quelli molatore a doppio canale sembra meno sensibile alle della stimolazione cronica; essa è pertanto predittiva del influenze dei campi magnetici esterni e pertanto meno sog- risultato finale dell'intervento chirurgico. Gli effetti clini- getto a spegnimenti accidentali. ci determinati dalla microstimolazione e dalla macrosti- La procedura chirurgica non presenta particolari diffi- molazione sono analoghi, poiché la diffusione di corrente coltà tecniche, ma una rigorosa asepsi è indispensabile per nel tessuto dipende dalla densità di carica che è espressa minimizzare il rischio di complicanze infettive. I genera- dal rapporto tra intensità di corrente e superficie dell'elet- tori di impulsi devono essere sostituiti dopo un periodo trodo. La microstimolazione è generalmente eseguita tra- variabile da 3 a 8 anni, secondo i parametri di stimolazio- mite lo stesso elettrodo con il quale si esegue la microre- gistrazione ed offre il vantaggio di una minore lesività tis-sutale rispetto alla macrostimolazione. È possibile valuta- Risultati e complicanze re l'effetto terapeutico, con identificazione della sogliaterapeutica, e gli effetti collaterali, con identificazione La SEAF del NST è un trattamento molto efficace dei della loro soglia di comparsa. In particolare, la stimolazio- disturbi motori della fase avanzata della MP; il migliora- ne intraoperatoria del nucleo subtalamico può determinare mento medio dello score della UPDRS III in fase off è l'arresto o la riduzione del tremore, il miglioramento della intorno al 60% [36, 55, 25] con scomparsa pressoché tota- rigidità e dell'acinesia, la comparsa di discinesie o distonie le delle fluttuazioni motorie nella maggior parte dei (di ottimo significato localizzatorio). pazienti. Per quanto riguarda le discinesie, viene riportato La comparsa di effetti collaterali a bassa soglia è indi- un miglioramento variabile dal 60% [36] al 90% [39].
ce di non ottimale posizionamento dell'elettrodo e della Studi recenti con follow-up a 2 [56] e 3 anni [57] riporta- necessità di correggerne la posizione. In particolare, la no rispettivamente una riduzione della dose dei farmaci comparsa di parestesie indica la diffusione dello stimolo al dopaminergici pari al 79% e al 65%; inoltre, nel primo stu- lemnisco mediale (localizzato posteriormente rispetto al dio, il 50% dei pazienti non assumeva più farmaci dopa- NST); la comparsa di contrazioni muscolari è dovuta alla minergici. Il miglioramento della performance motoria e diffusione dello stimolo alle fibre cortico-spinali (localiz- delle discinesie, la notevole riduzione della terapia (e dei zate lateralmente); la comparsa di movimenti oculari omo- suoi effetti collaterali) si accompagnano ad un migliora- laterali è imputabile a diffusione dello stimolo medialmen- mento significativo della qualità della vita dei pazienti te verso le fibre del nervo oculomotore; effetti di tipo [58]. Molti pazienti riacquistono un'autonomia pressoché vegetativo possono essere imputabili a un posizionamento completa e i miglioramenti descritti si mantengono sostan- anteriore dell'elettrodo rispetto al NST [53].
zialmente costanti negli anni [59].
I dati precedentemente esposti si riferiscono a valori di Controllo neuroradiologico post-operatorio miglioramento medio, ricavati dal miglioramento dei sin- La presenza di un neurostimolatore è stata tradizionalmen- goli pazienti; questo significa che nelle varie casisitiche te considerata una controindicazione all'esecuzione di una esiste un range di miglioramento e che i pazienti possono RMN, anche se risultati preliminari sembrano indicare il rispondere in modo diverso al trattamento chirurgico.
contrario [54]. Attualmente il controllo RMN è solitamen- Questo può dipendere dai seguenti fattori: (a) esistono te eseguito dopo la fase di posizionamento degli elettroca- diverse forme di sindrome parkinsoniana con differente teteri cerebrali e prima dell'impianto del generatore di risposta alla L-dopa (la stimolazione del NST provoca un impulsi, con lo scopo di verificare la posizione degli elet- miglioramento proporzionale alla risposta pre-operatoria trodi e l'eventuale presenza di complicanze post-chirurgi- ad una dose sovramassimale di L-dopa); (b) errori nella che (ematomi, pneumocefalo).
selezione dei pazienti; (c) elettrodo non posizionato cor-rettamente; (d) follow-up condotto in modo non idoneo.
Posizionamento del generatore di impulsi Le complicanze possono essere dovute alla procedura Il generatore di impulsi (GIE) viene posizionato in una chirurgica e al sistema di stimolazione. La complicanza tasca sottocutanea ricavata nella regione sottoclaveare e chirurgica più grave è rappresentata dall'emorragia o dal- connesso agli elettrodi cerebrali tramite un cavo di esten- l'ischemia cerebrale, con possibilità di deficit neurologici sione passato sottocute dalla regione pettorale a quella permanenti. La frequenza di tali complicanze è general- cranica. La procedura è eseguita in anestesia generale, mente dell'1–2%, anche se tali percentuali possono varia- solitamente a distanza di alcuni giorni dall'impianto degli re in modo significativo, anche fino all'8%, secondo l'e- sperienza del team chirurgico e la metodica utilizzata [60, La terapia della malattia di Parkinson 61]. La mortalità legata alla procedura è inferiore all'1%.
miglioramento significativo dei sintomi parkinsoniani Le complicanze dovute al sistema di stimolazione sono [45]. La frequenza di stimolazione ottimale è 130 Hz; la rappresentate da: (a) rischio di infezione che è stimabile relazione frequenza-effetto clinico mostra una relazione intorno al 2% e può richiedere, oltre alla terapia antibioti- lineare da 50 a 130 Hz e un ulteriore modesto aumento di ca, anche l'espianto del sistema di stimolazione; (b) l'ero- efficacia si verifica a 185 Hz. Quest'ultimo valore è indi- sione cutanea (generalmente sul connettore elettrodo-cavo cato in alcuni casi per ottenere un miglior controllo del tre- di estensione); (c) la rottura meccanica dei componenti del sistema (in modo particolare se la connessione tra elettro- Lo step più importante dopo l'intervento è il settaggio do e cavo di estensione è posizionata a livello della dei contatti dei due elettrodi (test di stimolazione acuta).
mastoide); (d) la migrazione dell'elettrodo. In tutti i casi, è Tramite tale procedura viene determinato per ciascun con- necessario espiantare il sistema di stimolazione e successi- tatto il valore soglia del voltaggio necessario per ottenere vamente ripetere l'impianto. Si tratta nel complesso di l'effetto clinico, l'entità dell'effetto clinico e la soglia complicanze che raramente mettono a rischio il paziente, degli effetti collaterali.
ma che rappresentano un notevole costo economico per la Il test viene eseguito dopo la sospensione dei farmaci necessità di un nuovo sistema di stimolazione.
dopaminergici da almeno 12 ore, utilizzando una frequenzadi stimolazione di 130 Hz e una durata di 60 µs; il voltag-gio viene progressivamente aumentato di 0,2–0,5 V. Il para-metro clinico solitamente utilizzato per valutare l'efficacia della stimolazione del NST è la rigidità del polso controla-terale. Questo sembra essere il miglior parametro di valuta- Programmazione del generatore di impulsi elettrici zione, poiché il miglioramento della rigidità ha una latenzabreve (alcuni secondi) e la rigidità è un sintomo discreta- Il GIE viene impostato tramite un programmatore esterno mente stabile, non strettamente dipendente dalla collabora- in grado di modificare la polarità del contatto attivo e i zione del paziente. Il miglioramento della rigidità sembra parametri di stimolazione. La programmazione del GIE inoltre essere predittivo del miglioramento globale otteni- nella SEAF del NST deve essere finalizzata ad ottimizzare bile con la SEAF del NST. Come criterio aggiuntivo può l'effetto clinico (miglioramento dei sintomi parkinsonia- essere utile valutare l'effetto sul tremore e sulla bradicine- ni), a non provocare l'insorgenza di effetti collaterali sia. Un altro parametro utile può essere l'induzione tramite dovuti alla diffusione dello stimolo elettrico alle strutture la stimolazione del NST di movimenti involontari; anche adiacenti al target e a scegliere un pattern di stimolazione questo effetto, predittivo di una buona efficacia a lungo ter- in grado di non provocare un rapido esaurimento della bat- mine, può essere preso in considerazione per la scelta del contatto più efficace. In base ai risultati del test di stimola- La stimolazione può essere monopolare o bipolare; nel zione acuta viene quindi selezionato il contatto più efficace primo caso, un contatto dell'elettrodo quadripolare viene ed avviata la stimolazione cronica.
settato come catodo e il GIE viene utilizzato come elettro-do di riferimento, ottenendo un volume di stimolazione maggiore, mentre nel secondo caso due contatti vengonosettati rispettivamente come catodo e anodo con una mino- La SEAF cronica (continua nelle 24 ore) del NST viene di re diffusione dello stimolo elettrico (minore efficacia, pos- solito avviata con un pattern di stimolazione monopolare sibilità di evitare effetti collaterali stimolo-dipendenti). catodica, con una durata di 60 µs e una frequenza di 130 Per quanto riguarda il voltaggio, il range terapeutico è Hz. Per quanto riguarda il voltaggio, il valore iniziale è di compreso tra 1 e 3,6 V; è importante sottolineare che i GIE solito 0,8–1 V e viene aumentato successivamente di Itrel II e Soletra non hanno una correlazione lineare tra 0,2–0,5 V/die. Il progressivo aumento del voltaggio viene voltaggio e consumo della batteria al di sopra del valore di tuttavia stabilito di giorno in giorno a seconda della pre- 3,6 V, per cui aumenti anche modesti del voltaggio al di senza di movimenti involontari. A causa della latenza di sopra di tale valore provocano un elevato consumo della insorgenza dei movimenti involontari, a volte di alcune batteria senza un aumento significativo dell'efficacia clini- ore, è consigliabile dare avvio alla stimolazione cronica al ca della stimolazione. Il valore di durata dei treni di impul- mattino, in assenza di L-dopa, e di verificare l'effetto com- si elettrici solitamente utilizzato è 60 µs; un valore mag- binato stimolazione NST- L-dopa prima di impostare i giore (90 µs) può essere utilizzato quando l'effetto clinico parametri di stimolazione e la terapia farmacologica.
non è soddisfacente anche con un valore massimo di vol- Dopo 2–3 settimane dall'avvio della stimolazione cro- taggio (3,6 V). Ulteriori aumenti della durata sono sconsi- nica il quadro clinico è sufficientemente stabile, per cui il gliati poiché si verifica una riduzione della finestra tera- paziente può essere dimesso ed eseguire controlli ambula- peutica (rapporto tra voltaggio che induce gli effetti colla- toriali per eventuali modificazioni dei parametri di stimo- terali e voltaggio che induce l'effetto clinico) senza un lazione (soprattutto per la progressiva scomparsa dell'ef- La terapia della malattia di Parkinson fetto microlesivo e per la riduzione della dose di L-dopa all'elettrodo (nucleo e fibre del III nervo cranico) suggeri- con esaurimento della risposta di lunga durata) e della sce un posizionamento ventro-mediale rispetto al NST.
terapia farmacologica. Dopo alcuni mesi dall'intervento Anche in questi casi l'utilizzo di un altro contatto, la ridu- (di solito 3 mesi) il quadro clinico è stabile e il pattern di zione del voltaggio o una stimolazione bipolare possono stimolazione viene raramente modificato in modo signifi- portare ad un compromesso soddisfacente tra effetto clini- cativo nei mesi-anni successivi.
co ed effetti collaterali.
L'effetto collaterale più frequente, dovuto alla stimola- zione del NST, è rappresentato dai movimenti involontari;tuttavia, questi tendono a scomparire in seguito alla stimo- Il miglioramento dei sintomi parkinsoniani è evidente già lazione cronica, principalmente grazie alla riduzione dei nei primi giorni dopo l'avvio della SEAF del NST; questo farmaci dopaminergici. Altri effetti collaterali direttamen- consente la riduzione del dosaggio dei farmaci dopaminer- te correlati alla SEAF del NST sono rappresentati dall'in- gici, anche per evitare l'effetto combinato della stimola- cremento ponderale che interessa la maggior parte dei zione e della L-dopa sull'insorgenza dei movimenti invo- pazienti (scomparsa delle discinesie, maggiore autonomia lontari. In alcuni casi la terapia può essere sospesa nel- nell'alimentazione, sistema limbico), dalla deviazione l'immediato post-operatorio (netto miglioramento della oculare coniugata (attivazione di fibre del circuito oculo- sintomatologia parkinsoniana oppure presenza di gravi motorio che attraversano la regione subtalamica), la quale movimenti involontari), sebbene questo possa portare a si adatta rapidamente alla stimolazione e non rappresenta quadri clinici di apatia-depressione [32]. un problema durante il follow-up, e dall'aprassia dell'a- La SEAF del NST consente una netta riduzione del pertura occhi. Sono stati infine descritti alcuni casi di trattamento dopaminergico, variabile a seconda degli modificazione del tono dell'umore e del comportamento studi: 50% [36], 65% [57], 79% [56]. In quest'ultimo stu- fino a stati maniacali e casi di ipersessualità verosimil- dio viene inoltre riportato che il 50% dei pazienti non mente secondari ad effetti della stimolazione sulla regione assume più farmaci dopaminergici. In alcuni casi, la sti- limbica del NST (polo infero-mediale) [62, 63]. Per quan- molazione del NST può peggiorare gli effetti collaterali to riguarda l'aspetto neuropsicologico, i dati della lettera- psichici del trattamento dopaminergico con conseguente tura suggeriscono l'assenza di modificazioni significative necessità di ridurre l'intensità della stimolazione, la dose dopo l'intervento [64, 65], ad eccezione di pazienti in età dei farmaci antiparkinsoniani e di utilizzare, in alcuni casi, avanzata [66] o di pazienti che manifestavano un deterio- i neurolettici atipici. Quando il quadro clinico è stabilizza- ramento cognitivo prima dell'intervento [67].
to e la L-dopa ridotta o sospesa, l'utilizzo di farmaci DA- L'effetto collaterale più rilevante, conseguente alla agonisti a lunga durata d'azione (anche a dosaggio medio- riduzione-sospensione del trattamento dopaminergico, è basso) sembra essere un utile complemento alla stimola- rappresentato da una sindrome apatica che può insorgere zione del NST.
rapidamente dopo l'intervento, soprattutto in pazienti cheassumevano dosi elevate di farmaci, ridotte drasticamente dopo l'intervento [31]. È tipico di tale sindrome un senti-mento di insoddisfazione dopo l'intervento e la percezione Gli effetti collaterali della SEAF del NST possono essere di ottenere un beneficio minore rispetto al miglioramento dovuti alla diffusione dello stimolo elettrico alle strutture raggiungibile prima dell'intervento con la L-dopa, nono- circostanti, alla stimolazione del nucleo e alle modifica- stante la scomparsa delle fluttuazioni motorie e dei movi- zioni della terapia dopaminergica.
menti involontari indotta dall'intervento. Sebbene alcune I più frequenti effetti collaterali dovuti alla diffusione segnalazioni della letteratura suggeriscano un migliora- dello stimolo elettrico sono imputabili all'attivazione di mento della depressione dopo l'intervento di SEAF del fibre corticobulbari poste anteriormente al NST (ipofonia, NST [68], sono descritti casi di grave depressione nel post- disartria) e di fibre corticospinali, che decorrono lungo il operatorio [69], resistenti ai trattamenti antidepressivi e bordo laterale del nucleo (contrazioni muscolari, solita- responsivi all'incremento della dose dei farmaci dopami- mente della faccia e dell'arto superiore). In questi casi è nergici. In questi pazienti è raccomandato anche un fol- necessario ridurre l'ampiezza dello stimolo, utilizzare dif- low-up psicologico ed eventualmente psichiatrico. ferenti pattern di stimolazione (utilizzo di un altro contat- La Tabella 22 propone uno schema generale del fol- to, stimolazione bipolare) e, in assenza di risultati soddi- low-up dei pazienti sottoposti ad intervento di SEAF del sfacenti, sospettare un posizionamento non ottimale del- l'elettrodo. Analogamente, la presenza di parestesie dovu-te alla diffusione dello stimolo elettrico alle fibre del lem- nisco mediale deve far considerare l'eventualità di unposizionamento posteriore dell'elettrodo rispetto al NST; All'atto della dimissione, al paziente viene rilasciata una la presenza, invece, di movimenti dell'occhio ipsilaterale tessera di identificazione che contiene informazioni sul La terapia della malattia di Parkinson Tabella 22 Schema di follow-up
visori, radio, videoregistratori, forni a microonde. Sarannoda evitare invece rilevatori di antifurto o dispositivi di Ricovero post-operatorio (2–3 settimane) sicurezza (aeroporti), altiforni elettrici, apparecchi per sal- - Test di stimolazione acuta datura, sottostazioni elettriche, apparecchiature contenen- - Attivazione del contatto più efficace - Progressivo incremento del voltaggio La maggior parte di eventuali successive procedure - Progressiva riduzione della terapia farmacologica mediche non determinano interferenze. È opportuno infor-mare sempre il personale medico di essere portatore di un Controlli ambulatoriali (fino a 3 mesi) sistema di stimolazione che andrà disattivato prima di pro- - Modificazioni dei parametri di stimolazione (scomparsa cedure chirurgiche o odontoiatriche. Producono elevati effetto microlesivo) livelli di interferenza, anche potenzialmente pericolosi, - Modificazioni della terapia farmacologica procedure quali la litotripsia, la radioterapia, la risonanza - Eventuale supporto psicologico magnetica e soprattutto la diatermia [70].
Ricovero a 3 mesi dall'intervento - Test di stimolazione acuta (non interferenze dell'effetto - Valutazione tramite protocollo CAPIT-PD- Modificazione dei parametri di stimolazione Horsley V (1890) Remarks of the surgery of the central ner- - Modificazione della terapia farmacologica vous system. Br Med J 21:125–132 Bucy P, Buchanan D (1932) Athetosis. Brain 55:479–492 - Valutazione neuropsicologica-psicologica Polenov V (1928) New way to surgical treatment of someforms of hyperkinesias. Zh Sov Chir (Rus) 3(6):954–974 Controlli ambulatoriali Browder J (1948) Section of fibers of anterior limb of internal - Quadro clinico non stabile capsula in parkinsonism. Am J Surg 75:264–268 - Eventuali ulteriori modificazioni del pattern di stimolazione Putnam T (1938) Relief from unilateral paralysis agitans by e della terapia farmacologica section of the pyramidal tract. Arch Neurol 40:1049–1050 - Eventuale supporto psicologico Walker A (1949) Cerebral peduncolotomy for the relief ofinvoluntary movements. Hemiballismus. Acta Psychiatr Ricovero a 12 mesi dall'intervento Guiot G and Pecker J (1949) Tractotomie mésencéphalique - Test di stimolazione acuta antérieur pour tremblement parkinsonien. Rev Neurol - Valutazione tramite protocollo CAPIT-PD - Rare modificazioni dei parametri di stimolazione e della Meyers R (1940) Surgical procedure for post-encephalitic terapia farmacologica tremor which notes on the physiology of the premotor fibres.
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ic nucleus and quality of life in advanced Parkinson's disease.
Un'informazione corretta, esauriente e adeguata può Mov Disord 17:372–377 fornire al paziente gli strumenti per affrontare la malattia.
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compliance terapeutica, mentre una corretta informazione Clin Neurosci Res 1:521–526 dei familiari permette di affrontare più serenamente gli Kulisevsky J, Berthier ML, Gironell A, Pascual-Sedano B, aspetti della malattia che coinvolgono la gestione del vive- Molet G, Parés P (2001) Secondary mania following sub- re quotidiano [1].
thalamic nucleus deep brain stimulation for the treatment Il neurologo dovrebbe essere consapevole dei bisogni of Parkinson's disease (abstract). Neurology 56[Suppl emotivi del paziente, ma anche del ruolo sociale, della Romito LM, Raja M, Daniele A, Contarino MF, Bentivoglio possibilità di mantenere il lavoro, modificando eventual- AR, Barbier A, Scerrati M, Albanese A (2002) Transient mente orari, qualità e sede (lavoro domestico). Un altro mania with hypersexuality following surgery for high fre- aspetto rilevante riguarda le condizioni emotive e fisiche quency stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's dei familiari, su cui pesa quasi completamente la gestione disease. Mov Disord (in press) del malato in fase avanzata: chi assiste un parkinsoniano Ardouin C, Pillon B, Peiffer E et al (1999) Bilateral subthala- deve essere in buona salute fisica e mentale per poter mic or pallidal stimulation for Parkinson's disease affects nei- affrontare i problemi connessi al ruolo di caregiver.
ther memory nor executive functions. A consecutive series of Questo vale soprattutto nelle coppie anziane e sole, nelle 62 patients. Ann Neurol 46:217–223 quali il coniuge del paziente può essere affetto da un'altra Perozzo P, Rizzone M, Bergamasco B, Castelli L, Lanotte M,Tavella A, Torre E, Lopiano L (2001) Deep brain stimulation patologia. L'assistenza e la cronicità evolutiva del coniu- of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease: comparison ge malato possono suscitare reazioni depressive nel care- of pre-and postoperative neuropsychological evaluation. J giver e comportare la necessità di trattamento farmacolo- Neurol Sci 192:9–15 La terapia della malattia di Parkinson tela, perché possono ridurre ulteriormente la pressionearteriosa.
Le associazioni che riuniscono i parkinsoniani ed i loro Talvolta, nella fase complicata di malattia, si verifica- familiari possono offrire un aiuto sia psicologico che no problemi di deglutizione. La difficoltà nel deglutire può sociale. La frequentazione di altri individui che vivono richiedere adeguamenti delle abitudini nutrizionali, sce- esperienze analoghe può ridurre il disagio causato dalla gliendo cibi e modalità di assunzione che sono indicate nel consapevolezza della progressione del disturbo; può esse- paragrafo della disfagia.
re molto utile anche lo scambio di consigli pratici su comeaffrontare i problemi quotidiani legati alla malattia.
Le associazioni generalmente organizzano attività complementari, ricreative e ludiche che, incoraggiando la socializzazione, svolgono anche un ruolo terapeutico nontrascurabile. Le associazioni hanno anche l'importante La MP compromette, anche gravemente, la capacità indi- compito di consigliare il malato e la sua famiglia nella viduale di eseguire compiti motori appresi e divenuti auto- gestione dei problemi di ordine pratico che la malattia matici, come il camminare, lo scrivere, il voltarsi, il cori- comporta. Particolare cautela deve essere usata nei con- carsi e l'alzarsi. Bradicinesia, acinesia, rigidità, freezing, fronti degli individui negli stadi iniziali del disturbo. In alterazioni dell'equilibrio e del controllo posturale, disci- questi pazienti, infatti, il contatto con malati in fase molto nesie interferiscono infatti diversamente e simultaneamen- avanzata potrebbe generare ansia o depressione.
te con la preparazione, l'esecuzione, la variazione e laripetizione degli schemi motori. L'obiettivo da perseguireè quindi supplire agli automatismi motori deficitari, ricer-cando strategie motorie alternative per raggiungere il mag- gior grado possibile di autonomia funzionale, tenendo pre-sente che, più che la capacità di muoversi, è carente la fase Una nutrizione equilibrata è importante sia in fase di com- penso terapeutico, sia in fase complicata [3]. Il cibo Gli studi sui possibili effetti dei trattamenti fisici per la influenza l'assorbimento dei farmaci ed è pertanto preferi- MP sono numerosi, tuttavia la disomogeneità dei campio- bile assumere L-dopa a stomaco vuoto, anche a causa della ni, spesso poco numerosi, la mancanza di randomizzazio- riduzione dell'assorbimento della stessa operata dalle pro- ne, nonché l'eterogeneità delle procedure non ha consenti- teine, praticamente presenti in ogni pasto. I DA-agonisti to di selezionare fino ad ora protocolli di trattamento stan- andrebbero, invece, assunti a stomaco pieno, poiché alcu- dardizzato [4]. Nei vari studi, si ritrovano esercizi generi- ni effetti collaterali sono minimizzati da una precedente ci, ma sono state impiegate anche tecniche di facilitazione assunzione di cibo. Ai pazienti che assumono prevalente- neuromuscolare, allungamento e rilassamento, esercizi di mente L-dopa vengono quindi consigliate diete a contenu- mobilità globale, stimolazioni sensoriali anche mediante to proteico ridotto, da assumere con il pasto serale o strumenti per la stimolazione visiva od acustica. In uno comunque con quello a cui non segua una richiesta di pre- studio recente, è stata sottolineata l'utilità di incorporare stazioni particolarmente impegnative. In realtà, pur con le stimoli sensoriali esterni in protocolli di trattamento fisico opportune cautele, la dieta dovrebbe essere varia e bilan- di pazienti moderatamente disabili, per apprendere nuove ciata, in modo da assicurare un adeguato apporto calorico.
strategie motorie [5].
Anche la preparazione dei cibi dovrebbe consentire una Tutte le tecniche applicate hanno un fondamento teori- rapida digeribilità, in considerazione del ritardato svuota- co, ma è essenziale identificare i problemi fondamentali mento gastrico e della riduzione del transito intestinale che associati a ciascun stadio evolutivo e quindi adattarlo al la malattia comporta. Carboidrati, digeribili e rapidamente singolo individuo (Tab. 23). Occorre inoltre sottolineare trasformabili in energia, insieme a vegetali, fibre e liquidi come esistano numerose variabili, non solo intrinseche alla in abbondanza dovrebbero essere ingredienti abituali della malattia, in grado di condizionare un intervento fisico.
dieta, contribuendo anche a ridurre il rischio di stipsi ed Espressione clinica della malattia, durata della stessa, trat- osteoporosi, entrambi facilitati dalla scarsa mobilità che la tamento farmacologico, età, eventuali patologie concomi- malattia può comportare. tanti osteo-articolari e generali, deficit cognitivo, ambien- Un altro problema affrontabile in parte con provvedi- te familiare ed abitativo condizionano inevitabilmente le menti nutrizionali riguarda l'eventuale ipotensione sinto- possibilità di attuare una terapia fisica, che potrebbe esse- matica, soprattutto durante i mesi estivi. In questo caso re orientata ad individuare le strategie adatte a risolvere l'apporto di sodio e quindi di cibi salati, l'uso di integra- problemi specifici e a minimizzare le conseguenze delle tori salini, un ulteriore incremento di liquidi ed il frazio- namento dei pasti sono provvedimenti da considerare. A Un'alternativa potrebbe essere rappresentata dalla pre- tale riguardo i carboidrati vanno assunti con maggiore cau- venzione, ove possibile, dei deficit funzionali, suggerendo La terapia della malattia di Parkinson Tabella 23 Obiettivi della terapia fisica secondo la classificazione
gica in alcuni casi). Ma preservare o cercare di compensare il cammino, la capacità di cambiare direzione, l'alzarsi esedersi, il rotolare e la capacità di raggiungere e manipolare oggetti può essere un obiettivo primario della terapia fisica, - Mantenere la forza muscolare e l'elasticità perseguibile con esercizi individuali, di gruppo, quotidiani e - Informare pazienti e caregiver sulla malattia e sulle strategie ciclici, una volta accertate le limitazioni e le necessità perso- per prevenire complicazioni secondarie nali e sociali di ciascun paziente [8].
- Insegnare ai pazienti strategie motorie utili - Insegnare ai parkinsoniani strategie motorie per minimizzare l'effetto dei sintomi sui gesti quotidiani Terapie non convenzionali
- valutare l'ambiente abitativo al fine di facilitare la mobilità e prevenire le cadute Secondo uno studio statunitense, il 40% di un gruppo diparkinsoniani seguiti presso un Centro specializzato in "disordini del movimento" usufruisce di almeno un tipo di - Insegnare strategie per prevenire le cadute terapia alternativa [9]. Vitamine, erbe, massaggi e agopun- - Insegnare a riconoscere le fasi di fluttuazione e predisporre tura sono le più comuni e sono scelte senza relazione con opportune strategie di movimento - Far mantenere regolare attività fisica anche a domicilio, le caratteristiche della malattia, anche all'insaputa del eventualmente coinvolgendo anche il caregiver, utilizzando medico. Un analogo atteggiamento è verosimile anche nel opportune strategie (stimoli visivi o uditivi, ausili) per man- nostro Paese e può tradire la ricerca di strumenti alternati- tenere il controllo posturale e le capacità di manipolare vi per opporsi ad una patologia evolutiva e degenerativa ad eziologia non ancora chiarita.
Le pratiche di medicina naturale sono spesso basate su una concezione olistica, relativamente estranea alla medicina occi- - Insegnare al caregiver come aiutare il paziente sia ad dentale, per cui l'applicabilità è spesso difficile da immagina- eseguire esercizi fisici che nella gestualità quotidiana re ed è, a volte, affidata al fascino dell'incomprensibile o del- l'esotico. Vale comunque la pena di sottolineare il possibile - Allestire strategie per facilitare lo spostamento e l'assistenza ruolo della fitoterapia, che può essere d'interesse per alcuni - Prevenire le lesioni da pressione sintomi della malattia, ma che richiede attenzione particolare - Mantenere le capacità vitali e prevedere periodici cambi di per le possibili interazioni con i farmaci correntemente utiliz- zati. A questo proposito è stata messa in evidenza una signifi-cativa azione antiparkinsoniana di principi contenuti in alcune fin dalle fasi precoci di malattia strategie che aiutino a man- piante, tra le quali la Datura stramonium e la Mucuna puriens, tenere le funzioni più a rischio. Occorre, inoltre, ricordare quest'ultima già conosciuta nella medicina Ayurvedica, col che l'attività fisica consente di ridurre gli effetti secondari nome di "atmagupta", come rimedio per una serie di sintomi derivanti dalla rigidità e dalla ridotta mobilità. Potrebbe esse- presenti nei parkinsoniani [10]. Non bisogna dimenticare che re allora proponibile, fin dalle fasi precoci della malattia, un la fitoterapia ha fornito, con l'Atropa belladonna, la prima programma di esercizio fisico, moderato (poiché l'esercizio terapia sintomatica per la MP [11]. Da ricordare inoltre come può variamente influenzare l'assorbimento della L-dopa) [6] godano di una certa popolarità anche tecniche terapeutiche più ma costante, che includa una passeggiata quotidiana di o meno antiche e suggestive, che privilegiano la ricerca della 20–30 minuti, esercizi di allungamento, che hanno lo scopo consapevolezza del proprio corpo e quindi la capacità di con- di aumentare l'elasticità e la forza muscolare (esercitando trollo delle funzioni motorie ed emozionali. Su principi analo- soprattutto i muscoli estensori per controbilanciare le postu- ghi si basano le tecniche di controllo attenzionale e di stimo- re in flessione tipiche della malattia), ma anche esercizi per lazione sensoriale nominate nel paragrafo precedente sulla migliorare la capacità respiratoria, il controllo posturale e terapia fisica. Ancora una volta "l'alternativo" può essere più l'equilibrio, la coordinazione motoria, la velocità e la forza attraente, ma può anche stimolare il confronto costruttivo tra del movimento. Di particolare interesse sono le strategie che modi diversi di perseguire scopi analoghi privilegiano il controllo attenzionale in modo da renderevolontari i programmi motori e suddividere in sequenze imovimenti complessi, ma anche l'uso di stimoli sensorialiesterni, eventualmente ritmici, per iniziare, mantenere e variare gli schemi dell'attività motoria [7].
In conclusione, non esistono evidenze sull'efficacia a 1. Whetten-Goldstein K, Sloan F, Kulas E, Cutson T, Schenkman lungo termine della terapia fisica nella MP, che inevitabil- M (1997) The burden of Parkinson's disease in society, family, mente non può prescindere dalla terapia medica (e/o chirur- and the individual. J Am Geriatr Soc 45:844–849 La terapia della malattia di Parkinson 2. McRae C, Sherry P, Roper K (1999) Stress and family func- cise on levodopa absorption. Neurology 42:2042–2045 tioning among care givers of persons with Parkinson's dis- 7. Thaut MH (2000) The role of rhytmic synchronisation in ease. Parkinsonism and Related Disorders 5:69–75 movement disorder rehabilitation. Funct Neurol 15:114 3. Kempster PA, Wahlqvist ML (1994) Dietary factors in the 8. Rajendrau PR, Thompson RE, Reich SG (2000) The use of management of Parkinson's disease. Nutr Rev 52:51–58 alternative therapies by patients with Parkinson's disease.
4. Deane KHO, Ellis-Hill C, Jones D et al (2002) Systematic Neurology 54[Suppl 3]:A471–A472 review of paramedical therapies for Parkinson's disease. Mov 9. Morris ME (2000) Movement disorders in people with Disord (in stampa) Parkinson disease: a model for physical therapy. Physical 5. Marchese R, Diverio M, Zucchi F, Lentino C, Abbruzzese G Ther 80:578–597 (2000) The role of sensory cues in the rehabilitation of parkin- 10. Manyam BV (1990) Paralysis agitans and levodopa in sonian patients: a comparison of two physical therapy proto- "Ayurveda": ancient indian medical treatise. Mov Disord 5:47–50 cols. Mov Disord 15:879–883 11. Charcot JM (1877) Lectures on the disease of the nervous sys- 6. Carter JH, Nutt JG, Woodward WR (1992) The effect of exer- tem. The New Sydnam Society, London Neurol Sci (2002) 23:S63–S64 Springer-Verlag 2002 Glossario delle manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson Possono ripetersi più volte durante la giornata e l'impre-vedibilità fa di questi fenomeni sicuramente uno degli Il termine indica la difficoltà nell'iniziare ed eseguire un aspetti più gravi ed invalidanti della fase avanzata di programma motorio. Può assumere le caratteristiche di malattia. I pazienti possono rimanere completamente acinesia, cioè assenza di movimento, nelle fasi più avan- immobili in qualsiasi momento della giornata, in qualsia- zate della malattia. I segni iniziali sono di solito confinati si luogo o circostanza. a gruppi muscolari distali e si manifestano con la micro- Vanno infine menzionati i cosiddetti off terapia-resi- grafia: ridotta destrezza e compromissione dei movimenti stenti o drug-resistant off. Se generalmente l'acinesia di ripetuti delle dita. Questi ultimi, sono particolarmente dif- fine dose viene risolta dalla successiva somministrazione ficili nei pazienti, tanto da compromettere movimenti di L-dopa, in alcuni casi questo non avviene e la dose del alternati di prono-supinazione della mano o atti motori farmaco non sortisce alcun effetto clinico, costringendo il complessi, quali, ad esempio, allacciarsi i bottoni. Nelle paziente a lunghi periodi di immobilità. Questo fenomeno fasi più avanzate della malattia, l'acinesia interferisce in è particolarmente comune nelle ore post prandiali e pome- maniera significativa con le normali attività della vita quo- ridiane, presumibilmente causato dal rallentamento dello tidiana, come l'alzarsi dalla sedia, vestirsi, lavarsi o girar- svuotamento gastrico e, conseguentemente, da un ritardo si nel letto. Anche il capo è generalmente interessato (ipo- dell'assorbimento del farmaco a livello del piccolo inte- mimia), così come la voce (ipofonia).
Fluttuazioni motorie Il termine fluttuazioni motorie è stato coniato per la prima Il termine descrive l'inabilità di iniziare l'andatura e l'in- volta nel 1974 per descrivere l'improvvisa perdita di terruzione della deambulazione, quando il paziente viene beneficio della L-dopa (on) e la conseguente ricomparsa distratto, attraversa passaggi stretti o si gira. Il freezing della sintomatologia parkinsoniana (off). Comprende una della marcia è la forma più frequente e può manifestarsi serie di fenomeni associati quali il deterioramento di fine all'inizio e/o durante la stessa, nel cambiamento di dire- dose o wearing-off e gli on-off improvvisi o random on- zione o allorché s'incontri un ostacolo. Il paziente riferi- sce di sentire i piedi come "incollati" al terreno: il feno- Il deterioramento di fine dose è senza dubbio più meno è improvviso e sempre transitorio, ma può giunge- comune ed è scandito dalle variazioni dei livelli plasmati- re a determinare il blocco completo della deambulazione.
ci di L-dopa. La ricomparsa dei sintomi parkinsoniani è in Talora, invece, una volta in marcia, il cammino diviene questo caso lenta e l'assunzione di una dose di L-dopa inarrestabile per una liberazione paradossa degli automa- comporta il ripristino di condizioni di buona motilità. tismi del cammino: è il fenomeno della ipercinesia para- Più gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi. Si dossa (festinazione), che compare in genere in concomi- tratta di periodi di acinesia assolutamente imprevedibili, tanza di particolari stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più non correlati con l'assunzione del farmaco e che possono avanzate anche la scrittura e la voce possono essere col- risolversi spontanamente in un periodo variabile di tempo.
pite da alterazioni tipo freezing.
o di segmenti muscolari del capo.
Instabilità posturale Le discinesie possono anche assumere carattere "difa- sico" e comparire all'inizio e alla fine del periodo di effi- Si associa spesso con il disturbo della deambulazione ed è cacia della L-dopa. Quelle di inizio dose hanno caratterat- generalmente l'ultimo dei segni cardinali di malattia a tere coreico, mentre quelle di fine dose sono prevalente- comparire. L'instabilità posturale è anche probabilmente il mente distoniche. sintomo più disabilitante e risponde solo molto parzial- Altri movimenti involontari compaiono quando la con- mente sia alla terapia farmacologica che a quella chirurgi- centrazione di dopamina è particolarmente bassa, ad esem- ca. Il disturbo origina da un insieme di fattori, quali perdi- pio al mattino presto. In questi casi sono soprattutto le ta dei riflessi posturali accompagnata a rigidità e bradici- distonie a prevalere: sono definite "distonia di fase off" e "distonia del mattino presto" (early morning dystonia). Le La perdita dei riflessi posturali avviene precocemente distonie di fase off sono durature contrazioni muscolari, nel corso della malattia, ma diventa disabilitante solo nelle generalmente di una parte limitata del corpo (quella del fasi avanzate, quando il paziente perde la capacità di cor- mattino presto interessa, ad esempio, soprattutto il piede); reggere la propria postura rapidamente e la tendenza alle sono spesso dolorose e limitano notevolmente le attività cadute comincia a diventare più evidente. Talora, le cadu- te possono comparire in concomitanza con gravi discine- Raramente i movimenti involontari hanno le caratteri- sie, nei pazienti con malattia avanzata.
stiche di ballismo o di mioclono. La presenza di mioclonie(brevi e rapide contrazioni muscolari) indotte da L-dopa ègeneralmente indice di un parkinsonismo atipico. Sonofrequenti, ad esempio, nella demenza da corpi di Lewy.
Ipotensione ortostatica È il più comune dei disturbi neurovegetativi presenti nellefasi avanzate della malattia di Parkisnon. Il termine indica l'abbassamento di più di 30 mm di Hg della pressione arte-riosa sistolica nel passaggio dalla posizione distesa a quel- La rigidità nella MP è causata da un aumento del tono la eretta, con conseguente malessere, vertigini, lipotimie e, muscolare che può interessare tutti i gruppi muscolari, sia nei casi più gravi, sincope. L'ipotensione ortostatica è flessori che estensori. All'esame neurologico, è evidente spesso asintomatica e può essere registrata come rilievo come un'aumentata resistenza al movimento passivo di un occasionale nel corso di una visita di controllo. È partico- segmento articolare con la caratteristica manifestazione a larmente comune nei soggetti anziani, soprattutto dopo ruota dentata. Sebbene la rigidità limiti la velocità d'ese- pasti abbondanti e nei mesi caldi; se l'ipotensione ortosta- cuzione di un movimento, non è chiaro quanto contribui- tica è precoce e marcata, può suggerire una diagnosi di sca alla disabilità del paziente, che è invece maggiormen- atrofia multisistemica, malattia in cui questo sintomo è te influenzata dall'acinesia.
presente nel 90% dei casi. Il sintomo può essere indotto oesacerbato dagli stessi farmaci antiparkinsoniani, in parti-colar modo dai DA-agonisti.
Nella sua forma classica ha le caratteristiche di tremore a Movimenti involontari riposo ed è presente circa nel 70% dei pazienti. Se compa-re all'esordio della malattia, è solitamente unilaterale e Il termine definisce l'insieme delle ipercinesie tipicamen- coinvolge più frequentemente l'arto superiore piuttosto te associate al trattamento a lungo-termine con L-dopa. La che l'arto inferiore. Successivamente, si diffonde a tutto maggior parte dei movimenti involontari ha il carattere di l'emilato e quindi alla parte controlaterale, pur mantenen- discinesia e si presenta quando la concentrazione di dopa- do sempre una certa asimmetria. Occasionalmente, il mina e/o DA-agonista è tale da indurre un'eccessiva atti- paziente riferisce di un tremore interno con solo scarse vazione dei recettori dopaminergici striatali. Questo tipo di manifestazioni esteriori. Generalmente, è associato anche discinesia è definita "discinesia di picco" ed ha un caratte- ad un tremore posturale, mentre si riduce durante l'esecu- re prevalentemente coreico o coreo-atetosico. Talvolta zione di un movimento volontario. Scompare durante il però la discinesia può accompagnarsi anche, nella fase di sonno, mentre è peggiorato dagli stati di agitazione ed massima stimolazione del farmaco, alla distonia di un arto

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