Chester Clinic

Abréviations et symboles

République Algérienne Démocratique et Populaire
يـــ
Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
UNIVERSITE DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE D'ORAN Mohamed Boudiaf

Faculté de Chimie
Département de Chimie Organique Industrielle

Spécialité : Chimie Option : Chimie organique bioactive
Présenté par
Melle Habeche Fatima Pour l'obtention du diplôme de Magister en Chimie organique bioactive Caractérisation et évaluation de l'activité
antimicrobienne des seco-acycloazolyl glycoside
synthétisés à partir de l'acide
Soutenu le 10/06/2015 devant la commission d'examen composée de : Qualité
Nom et Prénom
Etb d'origine

Mr. HADJEL Mohammed Mr. MILOUDI Abdellah Mr. CHEBA Benamar Mr. ALI-OTHMANE Adel Année universitaire : 2014/2015
A mes parents
A ma grande mère
A Mes frères et Sœurs
A toute ma famille,
A mes amis,
Et à tout ceux que j'aime et j'estime
Ce travail a été effectué à l'université des Sciences et de la
département de chimie organique industrielle, au sein du laboratoire de synthèse Je tiens ici à remercier les personnes qui ont permis que cette thèse se déroule comme elle s'est déroulée, c'est à dire dans un climat scientifique enrichissant et au sein d'une équipe agréable, permettant un travail efficace. OTHMANE Adel,de m'avoir accueilli et encadré lors de cette thèse. Sa
grande culture scientifique, son expertise et ses conseils me furent bien
utiles pour mener à bien ce travail.
Je remercie également les personnes qui ont accepté de prendre part au jury de ma thèse : Monsieur MILOUDI et Monsieur CHEBA
qui ont accepté d'examiner ce travail, Monsieur HADJAL qui a
accepté de présider le jury.
Mes remerciements à madame ZOUAGUI Chef de service de
microbiologie et à monsieur BEN MANSSOUR chef de service de
parasitologie du centre hospitalier universitaire d'Oran pour son aide lors de la
réalisation des tests biologiques, sans oublier les ingénieurs biologistes surtout
monsieur BEN ADDA et tout le personnel médicale et paramédicale.
Je tiens à remercier également les doctorants du laboratoire : Taieb
Belkhadem
Ismahene,Benmiloudi Fatima ,Amarouche Lamia et à Mme Abed Karima,
l'ingénieur de laboratoire pour le climat scientifique enrichissant et l'aide
qu'elles m'ont apporté.
Je tiens à exprimer toute ma gratitude à mes parents pour m'avoir toujours permis de travailler et de vivre dans de meilleures conditions. Qu'ils trouvent dans l'accomplissement de ce travail, un geste de reconnaissance et de remerciement. Enfin, merci également à Mostafa,Fadila,Amal,Imane et tous les autres étudiants pour les bons moments que nous avons passés ensemble. Table des matières
Remerciement . I Table des matières . II Liste des figures . VII Liste des tableaux . IX Abréviations et symboles . X Introduction générale . 1 Partie A (Théorie)
Chapitre A.1. L′Acide Trichloroacétique et Dérivés
A.1.1. Introduction sur les acides halos acétiques . 4 A.1.2. L′Acide Trichloroacétique . 5 A.1.3. Production de l′acide trichloroacétique . 6 A.1.4. Le devenir de l′acide trichloroacétique dans l'organisme . 7 A.1.5. Domaine d′utilisation de l′acide trichloroacétique . 10 A.1.5.a .Industrie et autres utilisations . 10 A.1.5.b .Domaine médicinale et biologique . 10 A.1.6.Quelque dérivés de l'acide trichloroacétique . 13 Chapitre A.2 : L'activité biologique des hétérocycles
A.2.1. Quelques activités des hétérocycles chlorés . 17 A.2.2. Les oxadiazoles . 19 A.2.3. Les propriétés des 1, 3,4-oxadiazoles . 20 A.2.4 L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 3,4- oxadiazole . 20 A.2.4.a Activité anti bactériale . 21 A.2.4.b Activité antiparasitaire . 22 A.2.4.c Autres activités . 22 A.2.5. Les triazoles . 22 A.2.6. Les propriétés des triazoles . 23 A.2.7. L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 2,4-triazole . 24 A.2.7.a. Activité anti-inflammatoire . 24 A.2.7.b. Activité anti bactériale . 24 A.2.7.d. Activité antivirale . 25 A.2.7.e. Activité anticonvulsante . 25 A.2.7.f. Activité analgésique . 26 A.2.7.g. Activité antioxydant . 26 A.2.7.h. Activité anticancéreuse . 27 A.2.6. Les thiadiazoles . 28 A.2.9. Les propriétés des thiadiazoles . 28 A.2.10. L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 3,4- thiadazole . 29 A.2.10.a. Activité anti-inflammatoire . 29 A.2.10.b. Activité Anti nociceptive . 30 A.2.10.c. Activité Antitumoral . 30 A.2.10.d. Activité Anticonvulsante . 31 A.2.10.e. Activité Anti bactériale . 31 A.2.10.f. Activité Anti fongique . 32 A.2.10.g. Activité Antiviral . 32 A.2.10.h. Activité Anticancéreuse . 32 Chapitre A.3. Les nucléosides seco-acyclique
A.3.1. Généralités sur les nucléosides . 33 A.3 .2.Les analogues des nucléosides . 34 A.3 .3. Les analogues de nucléosides acycliques . 37 A.3 .3.a : Nucléosides seco-acyclique . 38 A.3 .4.L'activité biologique de quelques analogues de acyclo et seco- acyclonucléosides . 39 Partie B (Résultats et Discussion)
Chapitre B.1. Les Synthèses des nucléosides
B.1. Introduction . 44 B.1.1. Synthèses . 44 B.1.2. Caractéristiques du produit de départ l′acide trichloroacétique (A.1) . 46 B.1.3. Synthèse du trichloroacétate d'éthyle (B.1) . 46 B.1.4. Synthèse de 2, 2,2-trichloroacétohydrazide (B.2) . 47 B.1.5. Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-oxadiazole-2(3H)-thione/thiol (B.3a, B.3b) . 47 B.1.6. Synthèse de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3- thione /thiol (B.5a, B.5b) . 50 B.1.7. Synthèse de 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) . 51 B.1.8.Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol (B.7) . 51 B.1.9. Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol / 2-phenyl-1,3-dioxolan-4YI – methanol (B.10a, B.10b) . 53 B.1.10. Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl acetate (B.11) . 53 B.1.11. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5-(trichloromethyl)-1, 3,4-oxadiazole (B.12) . 57 B.1.12.Synthèse de 4-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) amino]-5(trichloromethyl)-2,4-dihydro-3H-1, 2,4-triazole-3-thione (B.13) . 56 B.1.13. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole (B.14) . 59 Chapitre B.2 L'activité antimicrobienne
B.2.1 : Introduction . 61 B.2.2 : L'effet biologique de la série N°1 . 62 B.2. 3: L'effet biologique de la série N°2 . 62 B.2. 4 : L'effet biologique de la série N° 3 . 63 B.2. 5 : La concentration minimale inhibitrice . 64 B.2.6. L′activité antifongique . 65 B.2.6.1. L′activité antifongique des produits synthétisés A.1, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B11, B12, B13 et B.14 contre les levures Candida. albicans . 65 B.2.6.2. L′activité antifongique des produits synthétisés A.1, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B11, B12, B13 et B.14 contre le champignon Aspergillus niger . 65 Partie C (Expérimental)
Chapitre C. Généralités
C.1.a. Techniques et appareillages utilisés . 67 C.1.b. liste des réactifs et solvants utilisés . 68 C.1.c. Caractéristiques de l′acide trichloroacétique . 69 Chapitre C.1. Les Synthèses
C.1.1. Trichloroacétate d'éthyle (B.1) . 71 C.1.2. L'hydrazide de l'acide trichloroacétique (B.2) . 71 C.1.3. Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3, 4-oxadiazole-2(3H)-thione/thiol (B.3a, B.3b) . 72 C.1.4. Synthèse de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3- thione /thiol (B.5a, C.1.5. Synthèse de 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) . 73 C.1.6. Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol(B.7) . 73 C.1.7. Synthèse du 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol / 2-phenyl-1,3-dioxolan-4YI – methanol . 74 C.1.8. Synthèse de 2-phenyl-1, 3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate(B.11) . 74 C.1.9. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-yl)sulfanyl]5(trichloromethyl)- 1, 3,4 oxadiazole (B.12) . 75 C.1.10. Synthèse de 4-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)amino] 5(trichloromethyl)- 2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazole-3-thione (B.13) . 76 C.1.11. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5(trichloromethyl) 1, 3,4-thiadiazole (B.14) . 76 Chapitre C.2. L′Activité Biologique
C.2.1. Mode opératoire . 78 C.2.2. Les micro-organismes utilisés . 80 C.2. 3.Les témoins . 80 C.2. 4.Détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) . 80 C.2. 5.L′activité antifongique . 81 Conclusion générale . 84 Référence bibliographique . 86 Annexe IR . 94 Liste des figures
Liste des figures Figure A.1: Acide Trichloroacétique (ATCA). 5
Figure A.2.1:Les isomères de l'Oxadiazole . 20
Figure A.2.3 : Une sélection de médicaments de 1, 3,4- oxadiazole. 21
Figure A.2.4: Les deux isomères de triazole. 22
Figure A.2.5 : Une sélection de médicaments 1, 2,4- triazole . 23
Figure A.2.6 : Structures des 4 isomères des thiadiazoles. 28
Figure A.2.7 : Une sélection de médicaments 1, 3,4- thiadiazole . 29 Figure A.3.1: Nucléotides à bases puriques et pyrimidiques . 33
Figure A.3.2: Une représentation structurelle classique de nucléosides . 34
Figure A.3.3: Structures des analogues acycliques de nucléoside et leurs médicaments
correspondants . 38 Figure A.3.4 : Les dérivés N-substitués de l'acyclovir . 42 Figure B.1.1 : Acide trichloracétique (A.1). 46
Figure B.1.2 : Les Données spectrales des RMN1H et RMN13C du composé (B.3) . 48
Figure B.1.3: Les données spectrales de RMN 13C et RMN 1H du composé (B.3) . 49
Figure B.1.4 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.5) . 50
Figure B.1.5 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.7). 52
Figure B.1.6 : Les données spectrales de RMN 13C du composé (B.7) . 52
Figure B.1.7 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.12) . 56
Figure B.1.8 : Les données spectrales de RMN13C du composé (B.12) . 56
Figure B.1.9 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.13). 58
Figure B.1.10 : Les données spectrales de RMN13C du composé (B.13) . 58
Figure B.1.11 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.14) . 60
Figure B.1.12 : Les données spectrales de RMN13C du composé (B.14) . 60
Figure B.2.1.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°1. 62
Figure B.2.2.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°2. 63
Figure B.2.3.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°3. 64
Liste des figures

Figure B.2.4: L′effet antifongique des composés synthétisés de la série N°1 via la souche
Cand. Albicans . 65 Figure B.2.5: L′effet antifongique des composés synthétisés via la souche Aspergillus niger
Figure C.2.1 : Milieu Muller-Hinton (MH) . 78
Figure C.2.2 : Préparation et ensemencement des boites de pétri . 79
Figure C.2.3 : Ecouvillon stérile . 79
Figure C.2.4: Lecture de la zone d′inhibition . 80
Figure C.2.5 : Candida albicans à l'œil nu et au microscope . 82
Figure C.2.6 : Aspergillus niger à l'œil nu et au microscope . 82
Figure C.2.7 : La culture des champignons . 83
Liste des tableaux
Liste des tableaux Tableau A.1: Propriétés physiques et chimiques de l'acide trichloroacétique. 6
Tableau A.1.2 : Le premier type de dérivés de l'ATCA ou le R ≠ OH. 13
Tableau A.1.3: Le deuxième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠H . 14
Tableau A.1.4: Le troisième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠C=O . 14
Tableau A.1.5: Le quatrième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠COOH. 15
Tableau A.3.1 : Les principales familles des nucléosides modifiés . 35
Tableau A.3.2 : Classification des seco-nucléosides. 39
Tableau B.2.1 : Sensibilité des souches bactériennes exprimée en (mm) aux composés de
la série N°1, 2,3. 64 Tableau C.1 : Les réactifs et solvants utilisés . 68
Tableau C.2.1: La concentration minimale inhibitrice(CMI) des produits testés . 81
Tableau C.2.3 : Les zones d'inhibition de l'activité antifongique des produits synthétisés
Abréviations et Symboles
Abréviations et symboles
Réactifs :
ATPS : L'acide para-toluène sulfonique. MgSO4: Sulfates de magnésium
CS2 : Disulfure de carbone NaHCO3: Carbonate de sodium
DEA : Diéthylamine NH2NH2: Hydrazine
HCL : Acide chlorhydrique NH4SCN: Thiocynate d'ammonium
H2SO4: Acide sulfurique TOSCL: Tosyl chloride
KOH: Hydroxyde de potassium
C5H5N: Pyridine
Solvants :
DMF : N,N-diméthylformamide
DMSO: Diméthylsulfoxyde
EtOH: Ethanol
MeOH : Méthanol.
TMS : Tétraméthylsilane
Chromatographie et spectroscopie
CCM: Chromatographie sur couche mince
Rf: Rapport frontal
IR : Infra rouge
RMN : Résonance magnétique nucléaire
RMNH1: (RMN) proton
RMNC13: (RMN) carbon13
Unités et constantes physiques :
C°: degrés Celsius Mol: moles
g: gramme Pf : Point de fusion
ug/ml: microgramme / millilitre. ppm : partie par million
h: heures
Autres abréviations :
ADCA : Acide dichloroacétique
Abréviations et Symboles

ADN : Acide désoxyribonucléique
ANP : Phosphates de nucléosides acycliques
AHA : Acides halo acétiques
ARN : Acide ribonucléique
ATCA : Acide trichloracétique
ATB : Antibiotique
CMI: Concentration minimale d'inhibition
CMV : Cytomégalovirus
E. Coli: Escherichia Coli
HPMPC : 3‘-hydroxy-2‘-phosphonométhoxy propyle cytosine
HSV -1 et 2 : herpes simplex virus type 1 et 2
Mm : Masse moléculaire
MH: Muller Hinton
PMEA: 9-[2-(Phosphonomethoxy) ethyl] adenine
PMPA: 9-(2-phosphonylméthoxy-propyl) adénine
SIDA : Syndrome d'immunodéficiences acquises
SPD : Sous produits de désinfection
VHB: Virus de l'hépatite B
VHC : Virus de l'hépatite C
VIH : Virus d'immunodéficience humaine
VZV : Varicelle-Zoster virus
Introduction générale
Introduction générale
Les antiviraux constituent un groupe de médicaments en plein développement mais dont le champ d'action est encore limité. Ils sont administrés par voie injectable ou par voie orale. Ils peuvent être prescrits à titre préventif mais surtout curatif. Les principaux antiviraux actuellement disponibles sont : Les anti-herpès (aciclovir et dérivés).
Les anti-cytomégalovirus (ganciclovir et foscarnet).
Les anti-grippes (oseltamivir et zanamivir).
Les antiviraux actifs sur les virus des hépatites B (adefovir, lamivudine, entecavir) et C
(ribavirine et interferon). Les antirétroviraux pour l'infection par le V.I.H (inhibiteurs de protéases, inhibiteurs
nucléosidiques et non nucléosidiques de la reverse transcriptase, inhibiteurs de fusion, anti- intégrase, etc.). L'interféron qui agit sur plusieurs types d'infections virales.
La ribavirine, active sur le virus de l'hépatite C, le virus respiratoire syncitial, la fièvre de
Comme pour tout anti-infectieux le risque d'apparition de résistance des virus à ces molécules est à prendre en compte. Pour limiter ce risque, il est nécessaire de synthétiser de nouvelles molécules, de tester leurs activités et leurs toxicités La plupart des antiviraux utilisés actuellement sont des analogues de nucléosides à sucres et à base modifiées, ont mené à des nouveaux composés capables de limiter la progression des tumeurs ou d'inhiber la réplication virale en bloquant une des étapes clé du cycle cellulaire. Notre objectif est de développer une nouvelle stratégie synthétique permettant d'accéder Efficacement à des analogues nucléosides seco-acycliques à partir de l'acide trichloracétique, avec l'étude de leurs effets biologiques L'acide trichloroacétique est un acide chloré contient trois atomes de chlore, ce dernier est un élément très réactif et aussi un élément essentiel des agents antimicrobiens, plusieurs composés chlorés come les pesticides organochlorés sont des substances et produits destinés à Introduction générale
assurer la destruction (ou prévenir l'action) des animaux, végétaux, microorganismes ou virus nuisibles. Notre acide de départ fait partie de cette classe et pour cette raison qu'il a été choisi pour sa grande importance comme étant un pesticide très actif Ce mémoire est organisé en trois parties de la façon suivante : -La première partie A (théorique) présente une étude théorique contenant trois
 Le premier chapitre est consacré à l'étude bibliographique de l'acide trichloroacétique, ses utilisations et ses dérivés.  Le second chapitre regroupe les différentes formes d'hétérocycles comme le 1, 2,4-triazole, 1, 3,4-oxadiazole et 1, 3,4-thiadiazole et leurs activités  Le troisième chapitre est consacré aux nucléosides et leurs analogues. -La deuxième partie B (résultats et discussion) est fractionnée en deux chapitres :
 Le premier chapitre regroupe toutes les interprétations et les discussions des résultats obtenus par la synthèse des produits cité ultérieurement et leurs intermédiaires et leurs identifications par des analyses spectroscopiques (IR, RMN) détaillée dans la troisième partie(C).
 Le second chapitre montre l'évaluation de l'activité antimicrobienne des produits synthétisés. -La troisième partie C (expérimentale) est réservé à la partie expérimentale
comporte deux chapitres :  Le premier chapitre sera consacré à la synthèses des nouveaux nucléosides analogues à base et sucre modifié telles que : 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan- yl)amino] 5(trichloromethyl)- 2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazole-3-thione, 2-[(2- de l'acide trichloroacétique .Pour y parvenir, plusieurs produits intermédiaires ont été préparés (trichlorocaétate d'éthyl, l'hydrazide de l'acide trichloroacétique , 2-(trichloroacetyl)-carbothionate d'hydrazide de potassium
Introduction générale
1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol, 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide, 2- phenyl-1,3-dioxan-5-ol, 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl acetate.
 Le second chapitre traitera les tests biologiques de tous les produits synthétisés effectués sur une série des microorganismes (bactéries st champignons). Enfin, nous terminons ce mémoire par une conclusion générale ainsi que les perspectives de Partie A : THEORIE
- Chapitre A.1 :
richloroacétique et Dérivés - Chapitre A.2 :
L'activité biologique des hétérocycles - Chapitre A.3 :
Les nucléosides seco-acyclique Chapitre A.1 :
L′Acide Trichloroacétique et Dérivés Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
Chapitre A.1. L′Acide Trichloroacétique et Dérivés
A.1.1. Introduction sur les acides halos acétiques :
Ces dernières années, les acides halos acétiques sont devenus les principaux sous
produits de désinfection(SPD) dans l'eau potable [01]. Des études toxicologiques (in vivo
et in vitro) ont montré que les(SPD) sont des réactifs cancérigènes [02].
Les acides haloacétiques (AHA) sont des composés organiques basés sur la
molécule d'acide acétique (CH 3 COOH). Ils sont issus de la réaction entre le chlore et la matière organique présente dans l'eau [3]. Cette réaction s'effectue lorsqu'un ou plusieurs
atomes d'hydrogène sur le groupe méthyle (CH3) sont remplacés par un ou plusieurs atomes du groupe des halogènes (chlore, brome, fluor ou iode). Les (AHA) les plus
monochloroacétique dichloroacétique (ADCA), l'acide trichloroacétique (ATCA), l'acide monobromoacétique
(AMBA), l'acide dibromoacétique (ADBA), l'acide bromochloroacétique (ABCA), l'acide
trifluoroacétique(ATFA) et l'acide monoiodoacétique(AMIA) [3, 4].
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
Schéma A.1: Les acides halos acétiques
Mais ce qui nous intéresse dans notre étude, c'est l'acide trichloroacétique, un
ancien herbicide qui a reçu une large attention en raison de sa présence répandue dans l'environnement [05]. Non seulement parce qu'il est l'un des SPD les plus courants, mais
aussi en raison de son potentiel de formation dans les processus naturels [6-8].
A.1.2. L′Acide Trichloroacétique :
L'acide trichloroacétique est un solide cristallin dont la couleur varie d'incolore à
blanc et qui à une odeur piquante âcre [09].La constante de dissociation (pKa) de l'acide
trichloracétique à 25°C est de 0.51. Dans les solutions aqueuses, l'acide trichloroacétique
se produit presque exclusivement sous la forme ionisée comme l'anion de trichloroacetate. Les synonymes courants sont l'acide trichloroéthanoique et l'acide carboxylique de trichloro-méthane. La structure de l'acide trichloracétique est illustrée dans la figure Figure A.1: Acide Trichloroacétique (ATCA).
Ces molécules sont incolores, peu volatiles, facilement solubles dans l'eau et généralement stables. À fortes concentrations, ces acides sont toxiques pour les plantes et certains pourraient être cancérigènes. Les différentes études soulignent cependant l'importance de poursuivre les recherches afin de confirmer les effets possibles sur la santé humaine [6-8].
Les propriétés physiques et chimiques de l'acide trichloroacétique sont fournies
dans le tableau suivant : Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

Tableau A.1: Propriétés physiques et chimiques de l'acide trichloroacétique [10].
Formule chimique 1.6126 g/Ml à 64 °C Point d'ébullition Pression de vapeur 0.16 mmHg à 25 °C Solubilité dans l'eau 1.306 g/100g à 25 °C méthanol, 2.143 g/100g Ethyl éther, 617 g/100g Autres solubilités Acétone, 850 g/100g Benzène, 201 g/100g o-xylène, 110 g/100g Constante de Henry 1.35 x 10-8 atm m3/mol à 25 °C A.1.3. Production de l′acide trichloroacétique :
L'acide trichloroacétique appartient à une classe large des composés chlorés
organiques souvent fondée dans la nature environnante. Il s'agit d'un composé chimique très actif ayant un effet négatif sur l'environnement et les organismes vivants. Le ATCA
est pratiquement uniformément répartie sur l'ensemble du globe, parce que les sources de ATCA sont situé à la fois dans le sol et dans l'atmosphère.
L'acide trichloroacétique a été synthétisé pour la première en 1840 par chloration
d'acide acétique dans la lumière du soleil [11]. Il est produit à l'échelle industrielle par la
chloration de l'acide acétique ou l'acide chloroacétique à 140-160 °C. L'acide
trichloroacétique est isolé à partir du produit brut par cristallisation [12-13].
Il est formé au cours de la photolyse des diverses hydrocarbures chlorés dans l'air ambiant, processus microbienne dans le sol et les plantes, il est aussi l'un des important Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
sous-produits dans la désinfection des effluents d'eaux usées et de l'eau potable par le chlore. L'Acide trichloroacétique peut être formé aussi comme sous-produit de la
combustion de composés organiques en présence de chlore [14]. Il pourrait être un produit
de photo-oxydation du tétrachloroéthylène et le 1, 1,1-trichloroéthane dans l'atmosphère [15]. Une autre source anthropique puissant de ATCA est la dégradation atmosphérique de
chlorure de vinyle, qui est un composé de base pour la production de chlorure de polyvinyle largement utilisé dans divers domaines de l'industrie et peut être également produit dans l' processus de biogeocoenose , les incendies de forêt et l'incinération des déchets .le (ATCA) a été détecté dans l'eau de pluie de concentration de 0,01 à 1 ug /l [16]
et de 0,04 à 380 lg / kg dans le sol. A.1.4. Le devenir de l′acide trichloroacétique dans l'organisme :
 Absorption : L'acide trichloroacétique est facilement absorbé à partir du tractus
gastro-intestinal après une exposition par voie orale [17,18]. Aucun signe
d'absorption importante d'ATCA par voie cutanée n'a été relevé chez les humains, que ce soit in vivo [17]. ou lorsqu'on utilise des chambres de diffusion in vitro
 Distribution : L'acide trichloroacétique absorbé semble de se fixer aux protéines
du plasma qui variait entre les espèces et était la plus importante chez les êtres humains [20].
 Métabolisme : Le foie métabolise une proportion relativement faible du
(ATCA). On a observé la formation de dioxyde de carbone, d'acide glyoxylique,
d'acide oxalique, d'acide glycolique et de (ADCA)
 Chez les rats et les souris à la suite de l'administration par voie orale d'ATCA (neutralisé) radio marqué. L'ATCA serait, semble-t-il, métabolisé par
déshalogénation réductrice en ADCA [21].
 On a proposé comme voie métabolique un déshalogénation réductrice Plus poussée du (ADCA) en (AMCA) et, finalement, en thiodiglycolate [22]. D'autres
Chercheurs ont toutefois avancé qu'on a peut-être exagéré le métabolisme de la transformation en ADCA au cours d'études antérieures, parce que des
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
méthodologies d'analyse transforment le (ATCA) en (ADCA) en raison de la
présence d'un réactif [22 ,23].
ADCA radical
Acide glyox ylique
Ox ydation
Acide ox alique
Schéma A.1. 3 : Système métabolique proposé pour le (ATCA) basé sur des
résultats d'études in vivo et in vitro. Remarque : Les molécules entre parenthèses sont des intermédiaires proposées par Xu et
al. (1995)[28].
 Excrétion : L'urine est la principale voie d'excrétion du (ATCA) administré par
voie orale ou intraveineuse [27, 24,25].
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

L'acide trichloroacétique est l'un des principaux métabolites du 1, 1,1-
trichloroéthane (Schéma A.1. 4), du 1, 1, 2,2-tétrachloréthylène (Schéma A.1. 5) et de
l'hydrate de chloral chez l'être humain [26]. Il est utilisé aussi comme un bio marqueur de
l'exposition professionnelle à ces produits chimiques [26-28].
+ NO, O2
- NO , H O
Schéma A.1. 4 : Le mécanisme réactionnel proposé pour la conversion de
trichloroéthane (TCA) à l'ATCA [29].
Schéma A.1. 5 : Le mécanisme réactionnel proposé pour la conversion du
tétrachloroéthylène (TCE) à l'ATCA [29].
A.1.5. Domaine d′utilisation de l′acide trichloroacétique :
La littérature disponible indique une large gamme d'utilisations pour ATCA et
trichlo acétate. Les utilisations peuvent être regroupées en trois grandes catégories: les Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

pesticides, médical / biologique, et industrielle. ATCA, principalement sous forme du sel
de sodium, a été utilisé comme herbicide sélectif A.1.5.a .Industrie et autres utilisations :
♦ L'acide trichloroacétique est utilisé industriellement comme agent de gravure de film photographique et comme un agent de décapage pour le traitement de surface de métaux. C'est un catalyseur de polymérisation et sous forme d'un solvant dans l'industrie des matières plastiques [30], Auxiliaire dans l'ennoblissement de textile, Production de
cellulose, comme additif d'huile lubrifiante minérale et comme réactif analytique. ♦ Les esters de l'acide trichloroacétique, sont des matières importants de départ
dans les synthèses organiques [12,13], non seulement que son sel de sodium est un sélectif
herbicide [31].L'ATCA est utilisé aussi comme un stérilisateur du sol, un réactif
intermédiaire dans la synthèse d' une variété de médicaments et de produits chimiques organiques[32]et l'un des importants sous-produits dans la désinfection de l'eau potable
par le chlore [33].
♦ ATCA a été largement utilisé comme herbicide puissant [34].
A.1.5.b .Domaine médicinale et biologique :
♦L'acide trichloroacétique est un agent de précipitation des protéines dans
l'analyse chimique des liquides organiques comme les protéines d lait[35] et de tissus
extraits, et comme un détartrant et fixateur en microscopie [36] et comme réactif pour la
détection de l'albumine [37].
♦ L'acide trichloroacétique est un principe actif caustique très efficace sur la peau
ou les muqueuses pour traiter lésions locaux et pour le traitement de diverses maladies dermatologiques. Son usage médicinal chef est dans le traitement des verrues (solution aqueuse à 30-35% et des verrues ordinaires juvénile plats [38], bien qu'il y ait rapports de
son utilisation dans l'élimination des tatouages et pour le traitement des verrues génitales externes [38] et il est un traitement aussi pour les infections à papillomavirus par son
action kératolytique [38].

Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
Le tricliotrimion est utilisé seul ou en combinaison
thérapies électrochirurgie, pour le traitement des lésions bénignes et malignes : verrues vulgaires papillomes, kératoses séborrhéiques, kératose actiniques, carcinome vasocellulaire. Septocalme : C'est une solution aqueuse d'acide
trichloracétiques à 35% avec effet caustique pour les ulcères tissulaires et des aphtes. (laboratoire septodont). Le Warticon est un médicament efficace indiqué dans
le traitement des verrues génitales. (laboratoire ♦ L'ATCA en solution aqueuse à 10-25 % est employé pour traiter les maladies
récidivantes de la cornée [39] et la résorption de la racine cervicale externe en dentisterie
[40 ,41].Il montrent aussi une efficacité pour le traitement de rhinorrhée aqueuse [42], en
plus c'est un agent très connu dans l'Otolaryngology pratique, en raison de son utilisation dans le traitement des perforations tympaniques [43] et dans décalcification des os

Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

temporaux [44]. . L'application locale de l'acide trichloracétique est un traitement sûr,
efficace et simple pour des patients avec symptomatique allergies nasales. [45].
♦ Cependant, son usage médical principal a été en dermatologie esthétique [46,47] à
titre d'agent de peeling de la peau qui est un peeling profond, qui nécessite une anesthésie locale. Ce peeling chimique provoque une desquamation importante de la peau qui permettra ensuite sa régénération et l'atténuation des cicatrices et a aussi une application comme un antiseptique [48].
Acide trichloroacétique est un agent de
peeling profond, excellent pour corriger les défauts de la peau et le rajeunissement de la peau ; donne des résultats spectaculaires à TCA 35% : il est indiqué pour les peaux
grasses à tendance acnéique, les ridules, les pigmentation.il nécessite une éviction sociale environ 5 jours (laboratiore medi+ Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

A.1.6.Quelque dérivés de l'acide trichloroacétique :
 On distingue quatre types différents de dérivés de l'acide trichloroacétique
(1):Remplacement du groupement OH par R (R ≠ OH)
(2): Remplacement du groupement (H) par R (R≠H)
(3) : Remplacement du groupement(C =O) par R (R≠O)
(4) : Remplacement du groupement (COOH) par R (R≠COOH)
R : radical

Tableau 1.2 : Le premier type de dérivés de l'ATCA ou le R ≠ OH.

Structure
Activités
Référence
-La synthèse des
2, 2,2-trichloroacétamide
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et

Tableau 1.3: Le deuxième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠H :
Structure
Activités
Référence
de sodium
-réactif commode la silylation de carboxyliques, les Tableau 1.4: Le troisième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠C=O :
Structure
Activités
Référence
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
Tableau 1.5: Le quatrième type de dérivés de l'ATCA ou le R≠COOH :
Structure
Activités
Référence
-pesticide
-pesticide
Partie A(Théorie) Chapitre A.1 :L'acide trichloroacétique et
pyrazole
1,3,4 -oxadiazoles
1) 2,2,2-Trichloroethyl
Phenyl acetate
2) 2,2,2-Trichloroethyl 2-
pyridine
4) Glucosides
Après avoir l'importance biologique de l'acide trichloroacétique et quelques leurs dérivés, dans le chapitre suivant on est intéressé de la modification du groupe carboxylique(COOH) par une étude du cycle azole qui servi comme base modifié dans la synthèse des nouveaux nucléosides qui est notre objet dans ce mémoire Chapitre A.2 :
L'activité biologique des hétérocycles Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Chapitre A.2 : L'activité biologique des hétérocycles
A.2.1. Quelques activités des hétérocycles chlorés :
L'importance des composés hétérocycliques est reconnue depuis longtemps dans le domaine de la chimie organique de synthèse. Il est bien connu que le nombre de composés hétérocycliques contenant de l'azote et du soufre présentent une grande variété d'activités biologiques. La majorité des produits agrochimiques et pharmaceutiques biologiquement actives sont hétérocyclique tandis que d'innombrables additifs et modificateurs utilisés dans des applications industrielles allant de la reprographie, le stockage de l'information, des produits cosmétiques et les matières plastiques sont par nature hétérocyclique.  La chloroquine (A.2) est connue depuis 1939. C'est un anti-paludéen efficace,
utilisé sur certains plasmodiums et certains infections virales [62].
 Le 5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine(A.3) [63]. commercialisé sous le nom de
Clioquinol est un antiseptique intestinal très efficace.  Il a été rapporté que certains dérivés de tétrahydrothiéno [3, 2-c] pyridine hydrazide tel que le composé (A.4) et (A.5) montre une meilleure activité
antibactérienne et également une activité antifongique contre Trichphyton longifusus et Candida glabrata [64].
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
R=3, 4-CH2 O2 -C6H ou 4-OH-3-OCH3-C6H3  Les dérivés de 4-aryl-2 - (4 -chlorophényl) -4H- pyrimido - [2,1- b] [1,3] – benzothiazoles (A.6) sont synthétisé et évalués pour leurs activités antifongiques,
antibactériennes et anti-inflammatoires. [65]
 L'oxadiazon (A.7) ou le 5-tert-butyl-3-(2 ,4-dichloro-5-(isopropyloxy) phenyl)-1,
3,4-oxadiazole-2(3H)-one) est un herbicide utilisé en traitement de pré-émergence dans la culture du riz. [66]
 Activité antimicrobiale
Les analogues de 2-(phényle substitué) -1 H-imidazole(A.8) et - [2-(phényle
substitué)-imidazole-1-yl] méthanone (A.8) et projeté de l'activité antimicrobienne
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
contre les bactéries gram positif, gram négatif, et des espèces fongiques.Ces composés sont constatés plus puissant que la référence Norfloxacine[67] .
A.8 (Elvitegravir)
En raison de l'importance des hétérocycles chlorés donc, l′objectif de notre thèse est la synthèse et l'évaluation biologique des nouveaux analogues nucléosides séco-acycliques dérivés d'un acide aliphatique chloré qui est l'acide trichloracétique passant par la
synthèse de plusieurs produits intermédiaires. Parmi ces produits inter médiaux il y a les composés hétérocycliques, leur synthèse est devenue l'un des principaux sujets de chimie organique[68] en raison de leurs importantes propriétés physiologiques et de leurs
nombreuses applications en biologie[69] ,les plus importants connus sont les oxadiazoles,
thiadiazoles et les triazoles et leurs dérivés. Ces différents synthèses des hétérocycles est résumé dans un schéma réactionnel Schéma A.2.1 : schéma réactionnel général des synthèses des hétérocycles.
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Pour cela nous allons définir et citer quelques exemples sur les azoles. A.2.2. Les oxadiazoles :
L'oxadiazole est un composé aromatique hétérocyclique à cinq chaînons ayant deux
atomes de carbone, deux nitrogènes et un atome d'oxygène et deux doubles liaisons, leur formule générale est C2H2N2O. Oxadiazole (oxazole) est le composé parent pour une vaste
classe de composés hétérocycliques. [70] (Figure A.2.1).
1,2,3 Oxadiazole 1,2,5 Oxadiazole 1,2,4 Oxadiazole 1,3,4 Oxadiazole Figure A.2.1:Les isomères de l'Oxadiazole
A.2.3. Les propriétés des 1, 3,4-oxadiazoles
Le 1,3,4-oxadiazole et le 1,2,4 -oxadiazole sont mieux connus , et plus largement étudié par les chercheurs en raison de leurs nombreuses propriétés chimiques et biologiques Le 1, 3,4-oxadiazole est devenu un motif de construction important que le développement de nouveaux médicaments. Les Composés contenant des noyaux 1,3,4-oxadiazole ont un large biologique spectre d'activité y compris antibactériens, antihypertenseurs, un anticonvulsivant, et des propriétés anti- diabétiques. Ils ont également attiré intérêt pour la chimie médicinale comme substituts (bioisostères) pour les acides carboxyliques, les esters et les amides d'acide carboxylique [71]. La capacité des
composés hétérocycliques 1, 3,4-oxadiazole de subir de diverses réactions chimiques leur a fait important pour la planification molécule raison de leur structure privilégiée, qui a un énorme potentiel biologique. Deux exemples de composés contenant de l'unité 1, 3,4 -oxadiazole actuellement utilisées en médecine clinique sont: raltégravir(A.10), un
médicament antirétroviral [70] et Zibotentan (A.11) un agent anticancéreux [71] (Figure
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Raltégravir (antirétroviral)
Figure A.2.3 : Une sélection de médicaments de 1, 3,4- oxadiazole.
A.2.4 L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 3,4- oxadiazole :
A.2.4.a Activité anti bactériale :
L'étude de composé(A.12a) non substitué et para N (CH3) 2 substitué (A.12b)
montre une inhibition plus forte de la croissance in vitro contre S. aureus, E. coli, C. albicans et respectivement, par rapport à la ciprofloxacine et le kétoconazole [72].
A.12a : R = H
A.12b : R = 4-N(CH3)2
A.2.4.b Activité anti parasitaire:
Le composé (A.13) a montré une activité antiamibienne mieux que le médicament de
référence le métronidazole [73].
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
A.2.4.c Autres activités:
Les dérivés 2 ,5-aryl-1, 3,4-oxadiazoles(A.14) sont utilisé comme insecticide Par
ailleurs, le 5-aryl-2-hydroxyméthyl-1, 3,4-oxadiazole(A.15) montrent une activité anti-
inflammatoire et anti-allergique. [74]
A.2.5. Les triazoles :
Les triazoles sont la classe de composés hétérocycliques[75] qui sont en cours
d'étude depuis de nombreuses années, appelé triazoles, qui ont un cycle à cinq chaînons de deux atomes de carbone et trois atomes d'azote appelés triazoles , qui ont un cycle à cinq chaînons de deux atomes de carbone et trois atomes d'azote cycliques de type azole sont facilement capables de se lier avec une variété d'enzymes et de récepteurs du système biologique par diverses interactions non covalentes. La composition chimique des triazoles et leurs dérivés hétérocycliques condensés a reçu une attention considérable en raison de leur synthèse et l'importance biologique Il existe deux isomères possibles de triazole [75] en fonction de la position d'un
atome d'azote dans le cycle et qui sont numérotés comme la montre figure A.2.4.
Figure A.2.4: Les deux isomères de triazole.
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles

A.2.6. Les propriétés des triazoles :
L'activité pharmacologique des 1, 2,4 -triazoles a été largement étudiée. Ainsi ,que tous les composés possédant cette structure exposent une activité anti- VIH , anti- HBV [76] , antibactérien [77], anti-tumorale [78], anti-inflammatoire [79], antivirale [80,81] ,
stimulant du système nerveux central [82] et activités antituberculeux [83] . en outre,
Noyau 1, 2,4-triazole se trouve dans de nombreux médicaments tels que l'anastrozole , estazolam , la ribavirine et le triazolam( Figure A.2.5) . L'anastrozole (A.16) est utilisé
pour le traitement du cancer du sein après chirurgie et pour les métastases chez les femmes post-ménopausées [84,85]. Estazolam(A.17) et triazolam(A.18) sont des anxiolytiques,
anticonvulsivants, sédatives et de relaxant musculaire squelettique [86-88]. La
ribavirine(A.19) est un médicament antiviral pour une infection à VRS grave, l'hépatite C
et d'autres infections virales [89].
Estazolam
Anastrozole
(Hypnotique) (A.17)
(Antinéoplastique) (A.16)
Rabavirin
Triazolam (hypnotique)
A.19 A.18
Figure A.2.5 Une sélection de médicaments 1, 2,4- triazole.
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles

A.2.7. L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 2,4-triazole :
A.2.7.a. Activité anti-inflammatoire :
La synthèse de différents acylé 1, 2,4-triazole -3- acétates dans le but de découvrir des nouveax agents anti- inflammatoires puissants [90].
Les dérivés de 1, 2,4- triazole de l'acide acétique biphény l-4- yloxy (A.21)
ont montré un effet analgésique important à une dose orale équimolaires par rapport à flurbiprofène et ont également été jugées non - gastrotoxique chez les rats [91].
A.2.7.b. Activité anti bactériale :
carboxamidomethylthio)- 3 - (3'- pyridyl) - 1, 2, 4 - triazole (A.22) et ont été évalués leur
activité antibactérienne. R = pyridyle [27]
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
A.2.7.c. Activité antifongique:
Le dérivé 5 - (N- substitué carboxamidomethylthio ) -3 - ( 3'- pyridyl) - 1, 2, 4 - triazole (A.23)[93] à une activité anti- fongique contre C. albicans et A.niger aux
concentrations de 50 et 100 pg / ml. A.23
La nouvelle série de 3, 6 - disubstitués -1, 2 , 4 - triazolo - [3, 4 -b ] -1 , 3, 4 – thiadiazoles (A.24) . Les composés sont testés pour l'activité antifongique contre Candida
albicans et Aspergillus Niger à l'aide de kétoconazole comme témoin [94]
A.2.7.d. Activité antivirale:
Les nouveaux dérivés de la thiourée obtenue à partir de 5 - [(4-amino phénoxy) méthyl] - 4-alkyl/aryl-2 , 4 -dihydro -3H- 1, 2, 4 triazole - 3 -thiones (A.25) montrent une
bonne activité contre cox B4 virus de sacie , également actif contre la thymidine kinase positif virus varicelle-zona [95].
A.25
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
A.2.7.e. Activité anticonvulsante:
La N- (phényl substitué) -2 - [5 -phényl- 2H- 1, 2, 4 - triazole- 3-yl -amino] - acétamide sont évalué pour leur activité anticonvulsivante [96].
A.27 [97].
N
A.28 [98].
A.2.7.f. Activité analgésique:
Les dérivés de 1, 2,4- triazole de l'acide acétique biphényl-4- yloxy (A.29) ont été
synthétisés afin d'obtenir de nouveaux composés avec une activité analgésique, anti- inflammatoire et de potentiel ulcérogène moindre. Ces composés ont montré un effet analgésique important et à une dose orale équimolaires par rapport à flurbiprofène ont également été jugées non - gastrotoxique chez les rats. (81 %) que le médicament de référence (79,54 %) [91].
A.29
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
A.2.7.g. Activité antioxydant:
Certains dérivés de 4 -benzyl- idenamino -4 ,5- dihydro1H -1, 2,4- triazole -5one (A .30) possèdent une bonne activité antioxydante [99].
A.2.7.g. Activité anticancéreuse:
Le composé 2-méthoxy- 5-(1 - (3, 4, 5 -triméthoxyphényl)-1H- 1, 2, 3 - triazole- 5- yl) aniline (A.31) a montré une activité cytotoxique puissante [100].
Le composé 1 - (6, 7, 8, 9 - tétrahydro -5H- [1, 2, 4] - triazolo [1, 5 -a] - azépine -2- yl ) benzyl] indole (A.32) montre une activité anticancéreuse modérée en comparaison
avec une autre série de composés à savoir la vincristine et la vinblastine [101].
A.32
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Le 4-aryl- 5-cyano- 2H- 1, 2, 3 -triazole (A.33) a été synthétisé et s'est révélé être
des inhibiteurs de tyrosine kinase HER2 [102].
A.2.8. Les thiadiazoles:
Thiadiazole est un fragment polyvalent qui présente une grande variété d'activités biologiques. Ce sont des cycles à cinq chaînons liés ayant des propriétés biologiques et pharmacologiques diverses [103]. Il existe quatre types d'isomères différents, comme
décrit ci-dessous (Figure A.2.6) :
1,2,3-Thiadiazole 1,2,5-Thiadiazole 1,2,4-Thiadiazole 1,3,4-Thiadiazole Figure A.2.6 : Structures des 4 isomères des thiadiazoles.
A.2.9. Les propriétés des thiadiazoles :
Les thiadiazoles ont occupé une place importante dans l'industrie de la drogue. En particulier, les 1, 3,4 -thiadiazoles ont de larges applications dans de nombreux domaines. Premières utilisations étaient dans le domaine pharmaceutique comme antibactérien avec des médicaments de sulfamides connus. Certains des autres utilisations sont anti - tumorale, anti-inflammatoire, pesticides, colorants, des lubrifiants et des réactifs analytiques [104].
Beaucoup de médicaments contenant le noyau thiadiazole sont disponibles sur le marché tels que l'acétazolamide (A.34), méthazolamide (A.35), sulfamethizole (A.36), etc.
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Methazolamide (inhibiteurs de
Acétazolamide (Diurétique)
L'anhydrase carbonique).
A.34 A.35
Figure A.2.7 : Une sélection de médicaments 1, 3,4- thiadiazole.
A.2.10. L'activité biologique de quelques dérivés de 1, 3,4- thiadazole :
A.2.10.a. Activité anti-inflammatoire :
Une nouvelle série des dérivés de spiro - thioxanthène (A.37 a-g ) et spiroxanthene
- 9'2 - [ 1,3,4 ] thiadiazole (A.38 a-g ) sont synthétisés et testés pour des activités anti-
inflammatoires et analgésiques comparables à l'ibuprofène. Les composés (A.37 a, d, e) et
(A.38 a, d, e) ont montré une activité significative par rapport au traitement de référence
[106].
c; R= COCH , Ar = p-C H -Br d; R= COCH , Ar = p-C H -Cl (A.34 a-g), X= S
e; R= COCH , Ar = p-C H -NO (A.35 a-g), X= O
g; R = COOC2H5, Ar = p-C H -CH Ces composés(A.39) et (A.40) ont montré une activité anti- inflammatoire
puissante, par rapport à ceux de l'ibuprofène et flurbiprofène [107].
A.39 (22,23)
A.40 (23,25)
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles


A.2.10.b. Activité Anti nociceptive :
Le 2 - (2- oxobenzothiazolin -3-yl ) méthyl ) -5-aminoalkyl/aryl-1 ,3,4 –
thiadiazole(A.41) ont été criblée agents antiallergiques et anti-histaminiques . [108].
R = éthyl, méthyl, allyl, phényl, cyclohexyl A.2.10.c. Activité Anti tumoral :
Les dérivés 2 -acylamino - 2 éthoxycarbonyl aroylamino et imino -1, 3, 4 - thiadiazoles sont des agents anti tumoraux [109].

A.2.10.d. Activité Anticonvulsante :

R = H, o-CH , p-OCH , p-Cl A.43 [110].
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles
Harish Rajak et, al. [111] ont synthétisé 2,5- disubstitué 1, 3,4 -thiadiazoles comme
anticonvulsivant potentiel. A.2.10.e. Activité Anti bactérienne :
A. 45 [112].
A.46 [113].
A.2.10.f. Activité Anti fongique :
A.47 [114].
Partie A(Théorie) Chapitre A.2 :l'activité biologique des hétérocycles

A.2.10.g. Activité Antiviral :
thiosemicarbazone(A.48) sont des potentiel agents antiviraux et antifongiques contre
Alternaria brassicae et Helminthosporium oryzae [115].
R = aryloxy méthyl A.2.10.h. Activité Anticancéreuse :
A.49 [116].
En troisième chapitre, nous donnerons une études générales sur les nucléosides et leurs analogues et surtout les seco-acyclonucléosides qui est l'objectif de notre travail en partant de l'acide trichloracétique Chapitre A.3:
Les nucléosides seco-acyclique Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
Chapitre A.3. Les nucléosides seco-acyclique
A.3.1. Généralités sur les nucléosides :
L'étude des nucléosides et de leurs analogues a débuté dans les années 1950 avec la découverte du rôle des acides nucléiques dans la vie et la reproduction des cellules animale, végétales et microbiennes [117].les nucléosides naturels sont composés d'une
base azotée (purique ou pyrimidine) relié par une liaison carbone –azote à une partie glucidique : le ribose pour l'ARN et le désoxyribose pour l'ADN[117].(Figure A.3.1).
Nucléoside
Nucléoside à bases puriques
Nucléoside à bases pyrimidiques
ARN : R= OH
Thymine (uniquement (uniquement présent présent dans l'ADN) Figure A.3.1: Nucléotides à bases puriques et pyrimidiques
Un nucléotide résulte de la phosphorylation d'un nucléoside. La liaison entre les différents nucléosides est assurée par de l'acide phosphorique qui estérifie les fonctions alcool en position 3' et5' du sucre. On appelle alors nucléotide chaque motif complet, comportant un groupe phosphate, un sucre est une base azotée. Les caractéristiques structurelles modernes de nucléosides sont quelques peu différents de ceux présents dans les poly- ribonucléotides de l'ARN et de l'ADN (Figure
A.3.2 ) , au moyen de variations de sucre , les fractions hétérocycliques et les différents
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
modes de fixations entre les deux composantes principales (sucre et hétérocycliques ) Het. Cycl
Het. Cycl : Purine ou dérivés de pyrimidine ; R = H ou OH Figure A.3.2: Une représentation structurelle classique de nucléosides
A.3 .2.Les analogues des nucléosides :
La structure nucléoside s'est avérée être un modèle efficace pour la conception et le développement de nouveaux composés thérapeutiquement utiles [119], et pour cela La
plupart des médicaments antiviraux sont les analogues de nucléosides d'origine naturelle De nombreux analogues nucléosidiques ayant des propriétés biologiques puissantes et ont été approuvés pour le traitement de pathologies induites par des infections du VHC, le VHS, VIH, le VHB ainsi que des agents anti tumorale. En conséquence, les modifications structurales ont été apportées à la fois à la base nucléique et au niveau de fragment de sucre phosphate des nucléosides ou nucléotides, ont mené à des composés capables de limiter la progression des tumeurs ou d'inhiber la réplication virale en bloquant une des étapes clé du cycle cellulaire. Les principales familles de nucléosides modifiés qui ont conduit à des analogues nucléosidiques d‘importance majeure sont les suivant :  Les analogues anhydro et cyclonucléosides dans laquelle la partie du sucre du nucléoside est liée à la base hétérocyclique par un hétéroatome par exemple : O, N, S, formant une structure cyclique. [121].
thionucléosides[123], et les phosphonucléosides, dans lesquels l'oxygène du
cycle furanosique a été remplacé respectivement par un carbone, un azote, un soufre ou un phosphore  Les nucléosides avec N-sucre substitué sont des nucléosides dans lequel le groupement hydroxyle st remplacé par un résidu azide [124].
 Les halogénonucléosides sont des nucléosides qui ont un atome d'halogène, spécialement l'atome de fluor, dans la partie du sucre [125-126].
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
 Les C-nucléosides dans lesquels la base azotée est liée à la partie osidique par un carbone et non un azote.  Les L-nucléosides sont des énantiomères des nucléosides naturels (image miroir des D-nucléosides).  Enfin, les analogues acycliques ou séco-acyclique [127] dans lesquels le cycle
furanosique n'existe plus. Tableau A.3.1 : Les principales familles des nucléosides modifiés
La famille de
Activité biologique
Référence
nucléoside modifié
Des intermédiaires ou Les ans hydro et
pour la synthèse des nucléosides modifiés Les nucléosides
Un médicament contre le Les azanucléosides
anticancéreux, inhibant la purine nucléoside Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
Un anti tumorale contre le cancer de l'estomac, la Les thionucléosides
leucémie et d'autres types Les nucléosides
avec N-sucre
Un médicament anti-VIH substitué
un puissant agent récemment approuvé pour Les C-nucléosides
le traitement de la leucémie myéloïde Traitement de sida Les L- nucléosides

Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
A.3 .3. Les analogues de nucléosides acycliques :
Les nucléosides acycliques forment une famille d‘analogues nucléotidiques dont la partie cyclique osidique a été remplacé par une chaîne latérale acyclique[127] , ce type
de nucléosides apparaissent assez souvent dans la littérature depuis la découverte de l'acyclovir [9 - ( ( 2-hydroxyéthoxy ) méthyl ) guanine ] qui sont devenus les médicaments les plus fréquemment utilisés contre les infections HSV-1 et HSV-2 [134]
Schéma A.3.1: Evolution de la famille des nucléosides acycliques
La plupart des composés antiviraux sont actuellement utilisé dans le traitement du virus d'herpès (virus d'herpès simplex (HSV), le virus de varicella-zoster (VZV) et les infections de cytomegalovirus (CMV) [135], peuvent être décrites en tant qu'analogues
acycliques de nucléoside : penciclovir , ganciclovir et famcyclovir [136]
Ganciclovir
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
Penciclovir
Figure A.3.3: Structures des analogues acycliques de nucléoside et leurs médicaments
acyclonucléosides acyclonucléosides.Dans le premier groupe l'ouverture du sucre engendre la disposition du carbone anomérique, par contre dans le second groupe, le centre anomérique du sucre est toujours présent [127].
A.3 .3.a : Nucléosides seco-acyclique :
Un nucléoside seco-acyclique est comme le nucléoside naturel qui possèdent tous les atomes de carbones mais qui manque un lien deux résidu de ryranosyl.Ce terme a été introduit par la première Mc Cormick et al. [137]
 On distingue cinq clases principales de seco -acyclo –nucléoisides [138]
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
Tableau A.3.2 : Classification des seco-nucléosides (X= O, S ou CH2)
 Seco- nucléosides :
 Diseco-nucléosides :
 Triseco-nucléosides :
 Tetraseco-nucléosides :
 Pentaseco-nucléosides :
A.3 .4.L'activité biologique de quelques analogues de acyclo et seco-
acyclonucléosides :
 Les phosphonates de nucléosides acycliques:
Les phosphonates de nucléosides acycliques (ANP) représentent une nouvelle
dimension au traitement des virus à ADN et infections de rétrovirus [139].Ces (ANP)
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques

englobent trois composés qui ont été officiellement agréés pour le traitement de différentes
infections : cidofovir (HPMPC) pour le traitement du CMV, l‘adéfovir dipivoxil(PMEA) pour le VHB et le Ténofovir disoproxil fumarate (PMPA) pour le traitement de VIH et le VHB. [140]
 Les C -nucléosides acycliques :
Les C -nucléosides acycliques de 2-méthyl- 1H- benzimidazole[141] ont été
nouvellement synthétisés. Les résultats de l'essai d'activité antimicrobienne contre Escherichia coli (Gram -) et Bacillus subtilis (Gram +) ont montré que les composés A.54 et A.55 ont une activité antibactérienne, l'évaluation in vitro de composé A.55
montre qui a une activité antifongique contre deux souches de champignons, Candida albicans et Aspergillus niger. Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
 Les composés A.56 et A.57 [142]. qui peuvent être considérés comme seco -benzo
[ c ] espèces de furannes , mais les plus important encore, les composés 1 - {[ ( 2- hydroxy- 1-phényl ) -éthoxy ] méthyl} thymine (1) et 9 - {[ ( 2-hydroxy- 1-phényl )- éthoxy ] méthyl} guanine ( 2) sont des analogues de la d4T et l'acyclovir. respectivement, et donc avoir un potentiel thérapeutique intéressant.  Ces nucléosides synthétisés (A.58) [143]. montrent une activité contre le virus de
l'immunodéficience humaine 1 (VIH- 1),'virus de l'herpès simplex 1 (HSV- 1), le cytomégalovirus humain (HCMV) et le virus CoxB3 ont été réalisées. l'hydroxyméthyl ramifié de nucleoside (A.55a) a une activité modérée anti- VIH
exposé dans les cellules MT-4 (CE50 =10,4 pmol) sans aucune cytotoxicité jusqu'à X = CH2OH, CH3, C6H5  de nouveaux analogues de nucléosides acycliques 1, 3,4- oxadiazole[144] sont
synthétisés par Cyclisation des hydrazones de sucre avec de l'anhydride acétique substitué des dérivés de oxadiazoline . Les composés nouvellement synthétisés sont évalués pour leurs propriétés antioxydantes, la cytotoxicité et activités anti Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
Les composés (A.59) ont montré une cytotoxicité modérée
 Les dérivés N-substitués de l'acyclovir [145] :
Les nouveaux dérivés de l'acyclovir dans lesquels un ou plusieurs centres d'azote ont été bloquées par méthylation ou incorporation dans un anneau supplémentaire (Figure
A.3.3). ils ont été examinés pour leurs effets inhibiteurs sur la réplication d'une grande
variété de virus à ADN , y compris l'herpès simplex virus type 1 ( HSV-1), l'herpès simplex virus de type 2 ( HSV- 2 )) , la thymidine kinase (TK) HSV- 1 mutants , varicellazoster ( VZV), TK VZV mutants et le cytomégalovirus (CMV ) Cependant, l'analogique tricycliques a montré une activité anti-herpétique puissant et une activité Figure A.3.3 : Les dérivés N-substitués de l'acyclovir :
Partie A(Théorie) Chapitre A.3 : Les nucléosides seco- acycliques
 Les analogues de l'aza- ganciclovir :
Les aza-analogues de ganciclovir ont été préparés par couplage de bases nucléiques avec de la N-[2-pivaloyloxy-1-(pivaloyloxyméthyle) - éthyl] méthanesulfonamide ou le 3- Les activités antivirales de ces composés synthétisés ont été évaluées in vitro contre une Partie B : RESULTATS ET DISCUSSION
- Chapitre B.1 :
- Chapitre B.2 :
L'activité antimicrobienne Chapitre B.1 :
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Chapitre B.1. Les Synthèses
B.1. Introduction :
Notre travail consiste à synthétiser de nouveaux nucléosides analogues à base modifiées et à sucre modifiée partant de l'acide trichloroacétique comme produit de départ. Pour y
parvenir, plusieurs produits intermédiaires ont été préparés selon le chemin réactionnel global décrit dans le (schéma B-1). Pour leurs propriétés biologiques, l'activité
antibactérienne sera réalisée contre elles une série de souches bactériennes à Gram positif et Gram négatif et sur des champignons choisis B.1.1. Synthèses :
La synthèse de ces produits fait intervenir plusieurs facteurs comme la température, changement du solvant, le temps de reflux, les proportions des réactifs afin d'optimiser le rendement de ces derniers. Les produits synthétisés ont été caractérisés par le point de fusion, IR et RMN (1H, 13C) et afin de pouvoir distinguer entre les réactifs de départ et les produits préparés, l'avancement des réactions a été suivi par CCM Les analyses des spectres d'IR et RMN des produits synthétisés à été confirmé [147].
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
EtOH, H SO
H O,KOH, CS
1). H O,KOH, CS ,
Schéma.B.1.1 : Chemin réactionnel globale de synthèse de nouveaux seco-acycloazolyl
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses

B.1.2. Caractéristiques du produit de départ l′acide trichloroacétique
Notre produit de départ est l'acide trichloroacétique (A.1) qui est caractérisé par :
 CCM : éluant (cyclohexane), Rf A.1 = 0,48  IR (cm-1): 3468.35(OH), 1753.94(C=O), 847.56(C-Cl3).( Annexe. 1, page.95)
Figure.1.1 : Acide trichloracétique (A.1)
B.1.3. Synthèse du trichloroacétate d'éthyle (B.1) :
Le trichloroacétate d'éthyle est préparé par réaction de l'acide trichloroacétique (A.1)
avec l'éthanol en présence de l'acide sulfurique comme catalyseur et pendant 4heurs de reflux nous a donné un rendement de 38% de trichloroacétate d'éthyle (B.1).dans le but d'augmenter le rendement du produit, nous avons repris la même synthèse mais avec un excès de temps et de solvant. Après le reflux de 6 heurs l'ester est obtenu avec un rendement de 51%, aspect liquide incolore avec une odeur caractéristique (odeur de pomme), insoluble dans l'eau, ayant un point d'ébullition de 168 °C (schéma B.1.2)
EtOH, H SO
Schéma B.1.2: Synthèse de trichloroacétate d'éthyle (B.1)
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses

Le spectre d'infrarouge de trichloroacétate d'éthyle(B.1) indique l'apparition d'une
bande intense située à 1768.48 cm-1 caractéristique au groupement carbonyle (C=O) et à 827.31 cm-1, une grande intensité qui caractérise le groupement halogénure(C-Cl ) d'où
les résultats spectroscopiques en accords avec la littérature (Annexe .2, page .95)
B.1.4. Synthèse de 2, 2,2-trichloroacétohydrazide (B.2) :
Le 2, 2,2-trichloroacétoydrazide est obtenue avec un rendement de 77% à partir de l'ester de l'acide trichloroacétique et l'hydrazine hydraté 64% dans l'éthanol après un
reflux de 10heur. Le suivi de la synthèse n′a révélé qu′une seule tâche avec un facteur de rétention Rf B.2 égal à 0.55. Schéma B.1. 3: Synthèse de 2, 2,2-
oacétohydrazide (B.2)
Le produit obtenu est sous forme de solide de couleur jaune clair et hygroscopique. Insoluble dans l'éthanol et soluble dans l'eau et avec un point de fusion de Le spectre infrarouge indique une bande large à3424.96 cm-1 attribuée au groupement (NH, NH2). Le groupement amide O=C-N apparait à 1659.45 cm-1.La présence du groupement halogénure (C-Cl3 ) est à 673.03 cm-1 (Annexe .3, page.96)
Synthèse
thione/thiol (B.3a, B.3b) :
La réaction de l'hydrazide de l'acide trichloroacétique (B.2) CS2 en présence du KOH dans
l'eau distillée comme solvant et on porte le mélange au reflux pendant19 heurs à 100°C,
on arrive à synthétiser le 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-oxadiazole-2(3H)-thione (B.3) avec un
rendement de 84% (Schéma B.1.4).
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
1). H O,KOH, CS , 
B.2 B.3a B.3b
Schéma B.1. 4: Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-oxadiazole- 2(3H)-thione/thiol
(B.3a, B.3b)
L′avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme et deux gouttes d'éthanol) où le Rf B.3 = 0,82. Le produit obtenu est sous forme de solide marron jaunâtre avec un point de fusion de 1 34,4°C - 136°C. (Schéma B.4).
La structure du composé (B.3) a été établie sur la base des données spectrales IR, RMN 1
H et RMN C13
 Le spectre infrarouge présente une bande vers 3447.13 cm-1 du groupement NH, les vibrations d′élongation des liaisons C=N et C=S sont assignées respectivement avec les bandes intenses situées à 1631.48 cm-1 et 1263.15 cm-1, une bande caractéristique au groupement C-O-C à 1051.98 cm-1 , dans la région 713 -749 cm-1 est caractéristique à l'élongation forte au groupement halogénure(C-Cl3). (Annexe. 4, page.96)
 L'analyse du spectre RMN 1H pris dans le DMSOd6 du composé (B.3) présente un
singulet à 7.609 ppm intégrant le proton de la fonction NH (Annexe.13 ,page
Figure.B.1.2 : Les données spectrales de RMN 1H du composé (B.3).
 Le spectre RMN13C de ce composé met en évidence un signal à 151.046 ppm attribuable au carbone CCl3 .Un pic à 189.994 ppm associé au carbone du N=C- O et un pic à 209.198 ppm attribuable au carbone de O-C=S (Annexe.14,
page.101)
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Figure B.1.3. Les données spectrales de RMN 13C du composé (B.3).
B.1.6. Synthèse de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3-
thione /thiol (B.5a, B.5b)
La synthèse de composé (B.5) est passé par une étape intermédiaire qui la synthèse du
sel de potassium (B.4) a été réalisée par la réaction (B.2) avec le KOH et le CS2 en
présence de l′eau distillé comme solvant à température ambiante et sous agitation magnétique. L'avancement de la réaction est suivi par CCM (acétone /acétate d'éthyle 2 :1) ou le RfB.4 =0,52.
H O, KOH, CS
Schéma B.1. 5: La synthèse du sel de potassium (B.4)
Par réaction du 2-(trichloroacetyl)-carbothionate d'hydrazide de potassium (B.4) avec
l′hydrazine hydraté 64% dans l′eau distillé à reflux pendant 8 heures, on est arrivé à synthétiser le4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3- thione /thiol (B.5), avec un
rendement de 65% . B.4 B.5a B.5b
Schéma B.1.6 : Synthèse de Synthèse de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2, 4-triazole-
3-thione/thiol (B.5a, B.5b)
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Le produit obtenu sous forme de solide jaune. La synthèse a été suivie par CCM (acétone /acétate d'éthyle 2:1) où le RfB.5 = 0.59 avec un point de fusion de 153 .1°C. L'identification du compose (B.5) a été à partir des données spectrales IR, RMN 1 H
 Le spectre d'infrarouge présente une bande à 3432.67cm1assignée à l'élongation du groupement (NH, NH2) et à 2597.7 cm1 attribuées à au (S-H)
 Une bande intense et aigue à 1643.05 cm1 caractéristique au groupement (C=N) (Annexe .5, page.97)
Le composé 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3-thiol (B.5)
est en équilibre entre deux formes tautomères, une forme thione (B.5a) et une forme thiole
(B.5b). Cet équilibre a été mis en évidence par spectroscopie infrarouge où le groupement
thione C=S est présent à 1247.72cm1. Par ailleurs, le spectre RMN de ce composé (B.5) montre la présence que de la forme thione, cela peut s'expliquer que la forme thione
est majoritaire.  Le spectre RMN1H du composé (B.5) prit dans le DMSO-d6 présente un singulet
à 2.151 ppm assigné aux deux protons de la fonction amine NH2 et un singulet à 2.990 ppm pour le proton de NH (Annexe.15, page .102)
Figure B.1.4 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.5)
B.1.7. Synthèse de 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) :
Le composé 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) est préparé à partir de 2,
2,2-trichloroacétoydrazide (B.2) et le thiocyanate d′ammonium NH SCNdans l'eau
distillée en présence d'un acide fort(HCl), le mélange est sous agitation magnétique pendant 22 heurs (Schéma B.1.7
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
H O, NH S CN, HCl
Schéma B.1.6 : Synthèse de 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6)
Le produit (B.6) a abouti avec un rendement de 75% sous forme de solide marron
grisatre , de RfB.6 = 0,6 3 et une température de fusion égale à 171.2°C. La structure du composé (B.6) a été établie sur la base des données spectrales IR,
L'identification de la structure 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) à été
déterminée sur la base des données IR.  Le spectre infrarouge présente une bande vers 3387.35cm-1 attribuée au groupement (NH, NH2). Le groupement carbonyle C=O-N présente une bande aigüe à 1625.7cm-1 ,1406.82cm-1 pour le groupement C=S et une bande vers 1079.49 cm-1 pour le groupement C-N. (Annexe 6, page.97)
B.1.8.Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol
(B.7) [148] :
On a fait réagir l'hydroxide de potassium et le disulfure de carbone en présence de l'éthanol comme solvant, le mélange est porté à l'agitation après l'ajout de 2, 2,2-trichloroacétoydrazide (B .2) pendant 30 min puis chauffée au reflux pour 8 heurs ,le produit obtenu est neutralisé avec
(HCl) et puis le résidu a été recristallisé dans l'éthanol Schéma B.1.7: Synthèse de 5-(trichlorom
ethyl)-1, 3, 4-thiadiazole-2- thiol (B.7)
Le produit obtenu (B.7) est un solide jaune clair sous forme poudre avec un
rendement de 78% et un point de fusion est de 141.6°C Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
 Le spectre infrarouge présente une bande attribuée au groupement (C=N) à 1632.45 cm-1 une bande à 1115.62 cm-1 attribuée au (C-S-C), une bande à 2908 .13 cm-1 correspond au groupement (SH) et le groupement(CCl3) est à 752 cm-1 (Annexe 7, page.98)
 L'analyse du spectre RMN1H du composé (B.7) montre seulement un singulet à
13.60 ppm intégrant le proton de la fonction (SH) (Annexe.16, page.102)
Figure B.1.5 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.7)
 Le spectre RMN13C met en évidence un signal à 155.569 ppm attribuable au groupement CCl3. Un pic à 158.302 ppm associées au carbone du N=C-S et un pic
à 195.002 ppm associé au groupement du N – C-SH (Annexe.17 ,page .103)
Figure B.1.6 : Les données spectrales de RMN 13C du composé (B.7)
B.1.9. Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol / 2-phenyl-1,3-dioxolan-4YI
– methanol (B.10a, B.10b) [149] :
La réaction du glycérol (B.8) avec le benzaldéhyde (B.9) dans le chloroforme
comme solvant et en présence de l'acide para toluène sulfonique (ATPS), le mélange est porté à reflux et sous agitation magnétique pendant 4 heurs conduit à la formation du sucre protégé avec un rendement de 38%. Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
B.8 B.9 B.10a B.10b
Schéma B.1.8 : Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol / 2-phenyl-1,3-dioxolan-4YI -
methanol (B.10a, B.10b)
En outre et dans le but d'améliorer le rendement, nous avons repris la même synthèse mais on la traitre après 6 heurs de reflux. Le sucre protégé obtenu est sous forme liquide visqueux blanc avec un rendement de 50% Le CCM montre un spot du produit (B.10) à RfB.10 =0,78(l'acétate d'éthyle /acétone:
 Le spectre IR présente une bande large centrée a 3398.07 cm-1 révélant le groupement OH et celle située a 2879.24 cm-1 indique le groupement CH aromatique, les vibrations du groupement C =C apparaissent a 1597 cm-1 et celle de l'éther (C-O-C) apparaissent en 1070cm-1 (Annexe .8, page .98).
 la condensation du glycérol avec le benzaldéhyde favorise la formation du cycle à six chaînons qu'à cinq chainons [150].

B.1.10. Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5- ylmethylbenzenesulfonate(B.11):

La synthèse de composé (B.11) a été effectuée par la réaction du mélange de (B.10)
avec tosyl chlorite en présence de la pyridine dans l'éthanol, le mélange est porté à reflux et sous agitation magnétique pendant 6 heurs . Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
B.10 B.11
Schéma B.1.9 : Synthèse de 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate (B.11)
Le produit obtenu est sous forme des cristaux blancs avec un rendement de 60%. L'analyse CCM indique l'apparition d'une tache de produit(B.11) à RfB.11 (éthanol/toluène)
 Le spectre infrarouge du produit (B.11) indique la présence d'une bande intense
située à 1654.96 cm-1 caractéristique de la vibration de la fonction C= C, il apparait une bande centrée et aigue relative au groupement (C-O-C) à 1080.62 cm- 1et de deux bandes intenses à 1171cm-1 et à 1373cm-1 relative au O=S=O. (Annexe
.9, page .99).
1, 3,4-oxadiazole(B.12):
La réaction du 5-methyl-1,3,4-oxadiazole -2(3H)-thione (B.3) et le 2-phenyl-1,3-dioxan-
5-yl 4-methylbenzenesulfonate (B-11) avec le diéthylamine(DEA) en présense de (DMF)
comme solvant,le mélange est porté sous agitation magnétique pendant 48 heurs. Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
B.3 B.11 B.12
Schéma B.1.10 : Synthèse de2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5-(trichloromethyl)-
1, 3,4-oxadiazole(B.12)
L'ana lyse CCM nous montre l'apparition d'une nouvelle tache celle du produit désiré de RfB.12=0.80 en utilisant l'éluant (acétate d'éthyl/ acétone 2/1).
Le produit obtenu est sous forme d'un sirop marron foncé avec un rendement de 44%. La structure du composé a été établie sur la base des données spectrales IR, RMN 1 H et  Le spectre infrarouge indique l'apparition d'une bande aigue à 1635.85cm-1 attribuée au groupement (C=N) de l'hétérocycle et au groupement phényle du sucre protégé et une bande caracteristique au groupement C-H aromatique située à  Une bande située à 1098.41cm-1 relative aux vibrations du groupement C-S-C (Annexe .10, page.99).
L'analyse du spectre RMN1H et RMN13C du composé (B.12) est prise dans un mélange de
 Le spectre RMN1H présente un sungulet à 7.716 ppm attribuable au proton du groupement (NH) et un sungulet à 2.42 ppm correspond au proton du groupement (HC-N) de la partie hétérocyclique et un autre de même valeur correspond au proton de carbone (H-CO2). Les protons du groupement (CH2) résonnent entre 1.26 ppm et 1.46 ppm. Un multiplet à 3.24 ppm intégrant le proton du groupement (H- CS) [147].
 Les protons du groupement (CH) aromatiques résonnent entre 7,31 ppm et 7,710 ppm (Annexe .18, page .103).
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Figure B.1.7 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.12)
 L e spectre RMN13C montre six signaux résonnent à 127-137 pmm attribuale respectivement aux carbones de groupe phényle, les carbone du groupement (N=C- O-C) met en évidence deux pics à 142 ppm et 176 ppm .Un signe à 97 ppm assigné au carbone du radical (CCl3) ,deux signes à 29 ppm et 107 ppm attribués respectivement aux carbones des groupements (Ph-C-H) et (H-C-S) du sucre .Deux pics à 41 ppm ppm attribuable au carbone du groupement (CH2) [147]. .(Annexe
Figure B.1.8 : Données spectrales de RMN13C du composé (B.12).
2,4-dihydro-3H-1, 2,4-triazole-3-thione(B.13) :
Le réaction du 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3- thiol(B.5) et le 2-
phenyl-1,3-dioxan-5yl 4-methylbenzenesulfonate (B.11) dans le (DMF) en présence
de 4-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) (trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3-thiol (B.13) .L'analyse CCM relève une nouvelle
=0,87 en utilisant l'éluant (acétate d'éthyl/ acétone 2/1), Le produit obtenu est sous forme d'un sirop marron jaunâtre avec un rendement de 56%. Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
B.5 B.11 B.13
Schéma B.1 .11: Synthèse de 4-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) amino]-5(trichloromethyl)-
2,4-dihydro-3H-1, 2,4-triazole-3-thione(B.13)
Le spectre IR montre l'apparition d'une élongation à 16 90.41et 1623.45cm-1 relative au groupement C=N de l'hétérocycle et le groupement phényle du sucre protégé et une bande caractiristique au groupement C-H aromatique située à 3033.88cm-1  Une bande située à 1070.90 cm-1 relative aux vibrations du groupement C-S-C (Annexe .11, page.100).
L'analyse du spectre RMN1H et RMN13C du composé (B.13) est prise dans un mélange
 Le spectre RMN1H du composé (B.13) montre un sungulet à 8.66 ppm
attribuable au proton du groupement (NH), un sungulet à 1.11 ppm correspond au proton du groupement (HC-N) et un autre à 2.40 ppm au proton de carbone (O- CH) de la partie du sucre. Les protons du groupement (CH2) résonnent entre 3.20 ppm et 3.22 ppm [147].
 Les pics du groupement (CH) aromatiques résonnent entre 7.28 ppm et 7.69ppm (Annexe .20, page.105).
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Figure B.1.9 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.13)
 L e spectre RMN13C du composé montre un signe à 71 pmm attribuale respectivement au carbone de groupe(CCl3), deux pics à 162.15 ppm et 142.95 ppm correspondent aux deux carbones de la partie hétérocyclique. Des signaux à 29.70 ppm et 126.11 ppm relatives aux carbones des deux groupements (HC-N) et (O- CH, des signaux à 42 ppm attribuable au carbone du groupement (CH2) [147].
 Les carbones du phényle résonnent à 127.02-137.33 ppm et (Annexe 21, page
Figure B.1.10 : Les données spectrales de RMN13C du composé (B.13).
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
5(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole (B.14) :
Cette réaction consiste à mélanger le2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl 4- methylbenzenesulfonate 5-(trichloromethyl)-1, thione/thiol(B.7) dans le (DMF) en présence de di éthylamine(DEA), le mélange est porté
sous agitation magnétique pendant 36 heurs. L'analyse CCM indique révèle une nouvelle tache du produit (B.14) de Rf B.14 =0,90.
B.7 B.11 B.14
.12: Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl] 5(trichloromethyl)-
1, 3,4-thiadiazole (B.14)
Le produit obtenu est sous forme d'un sirop marron foncé avec un rendement de 57%  Le spectre IR montre l'apparition de la bande 1661.87cm-1et 1626 cm-1 relative au groupement C=N du groupement phényle du sucre protégé et une bande à 2976.52cm-1 relative au groupement C-H aromatique  Une bande située à 1088.85 cm-1 relative aux vibrations du groupement C-S-C [147] (Annexe .12, page.100).
L'analyse du spectre RMN1H et RMN13C du composé (B.12) est prise dans un mélange de
 Le spectre RMN1H du composé (B-14) montre des signaux entre 3 .03-3.05 ppm et
3.17-3.19 ppm relatives aux protons des groupements (CH2), un multiplet à 1.31 ppm correspond au proton de la fonction (H-C-S), un singulet à 2.37 ppm intégrant le proton de carbone (H-CO2) .Les protons des groupements phényles résonnent
entre 7.32-7.66 (Annexe 22, page .107).
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.1 : Les synthèses
Figure B.1.11 : Les données spectrales de RMN1H du composé (B.14)
 Le spectre RMN13C montre la présence d'un signe à 121.58 ppm attribuable respectivement au carbone de groupe (CCl3), des signaux à 42.97 ppm et 159.77 ppm associées aux carbones du groupement(C-S-C), des signaux à 24.31 ppm attribuable au carbone du groupement (CH2). Un pic à 29.71 ppm et un pic à 124.27 ppm attribués respectivement aux carbones dus groupements (H-C-O) et (S-C-H) .  Les carbones du groupement phényle résonnent entre 127.03- 137.31 ppm (Annexe.23.page .108).
Figure B.1.12 : Les données spectrales de RMN13C du composé (B.14)
Chapitre B.2 :
L'activité antimicrobienne Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne
Chapitre B.2 L'activité antimicrobienne
B.2.1 : Introduction :
Tout au long de ce travail de synthèse organique, nous avons préparé de nombreux produits et nous essayons se tester leurs activité biologique. Ceci dans le but d'aboutir à nouvelles substances bioactives qui représentent un intérêt croissant dans le domaine de la nous avons testé l'activité antimicrobienne de ces produits synthétisés vis-à-vis de six micro-organismes. Les bactéries :
 Les bactéries à gram positif :  Staphylococcus aureus (ATCC 25923)  Enterococcus faecalis (ATCC 29212)  Les bactéries à Gram négatif:  Escherichia Coli (ATCC 25922)  Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) Les champignons :
 Candida albicans  Aspergillus niger En prenant la Gentamicine et l'Amoxicilline comme référence pour les bactéries et ainsi pour mieux d'étudier la sensibilité antimicrobienne de nos produits synthétisés en les classant en trois séries :  Série N°1 : qui contient les produits intermédiaires : (A.1), (B.1), (B.2), (B.6)
 Série N°2 : qui contient les nouveaux hétérocycles dérivés de l'acide
trichloroacétique(A.1) : (B.3), (B.5), (B.7)
 Série N°3 : qui contient les nucléosides analogues : (B.12), (B.13), (B.14)
Les résultats obtenus sont regroupé dans le tableau B.2.1
D'après les résultats obtenus, les séries de produits testés semblent être dotés d'une activité inhibitrice assez importante via les différentes bactéries avec un diamètre d'inhibition et Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne
compris entre 7 et 23 mm Le solvant utilisé pour dissoudre les produits testés (DMSO) n'a pas montré d'effet sur la croissance des bactéries. La clé d'activité des zones d'inhibitions est :
 Hautement actif : zone d'inhibition>14  Modérément actif : zone d'inhibition (9 – 14) mm.  Légèrement actif : zone d'inhibition (7 - 9) mm.  Inactif : zone d'inhibition < 7mm. B.2.2 : L'effet biologique de la série N°1 :
A l'exception des composés de la série N°1 (A.1), (B.1) et (B.6) qui sont
inactifs, on remarque que le composé (B.2) a montrés une bonne activité antibactérienne
contre le Pseudomonas aeruginosa avec un diamètre de15mm et une activité antibactérienne modérée contre Staphylococcus aureus avec un diamètre d'inhibition est de 12 mm. (Tableau B.2.1 et Figure B.2.1.)
Figure B.2.1.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°1
B.2. 3: L'effet biologique de la série N°2:
Les produits de synthèses de la série N°2 (B.3, B.5 et B.7) n'ont aucun effet inhibiteur
contre la bactérie Pseudomonas aeruginosa Le composé (B.3) possède une activité importante contre Staphylococcus aureus
avec un diamètre d'inhibition 23 mm respectivement qui sont supérieure à celui de l'antibiotique Amoxicilline et Enterococcus faecali avec un diamètre d'inhibition 17 mm , alors que pour Escherichia coli montre une activité modérée avec un diamètre d'inhibition de 9 mm. (Tableau B.2.1 et Figure B.2.2.)
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne
Le composé (B.5) présente un niveau de sensibilité haute via les souches
Staphylococcus aureus et Enterococcus faecalis avec un diamètre d'inhibition entre 19 et 19 mm et une activité légère aven un diamètre de 7 mm contre Escherichia coli. (Tableau
B.2.1 et Figure B.2.2.)
La zone d'inhibition du composé (B.7) est d'un diamètre de 15 mm montre qu'il
hautement actif contre Enterococcus faecalis et un diamètre de 14 mm montre qu'il est modérément actif contre Staphylococcus aureus, alors que pour Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa, il est inactif. (Tableau B.2.1 et Figure B.2.2.)
Figure B.2.2.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°2
B.2. 4 : L'effet biologique de la série N° 3 :
Pour la série N°3 on note l'activité antibactérienne du composé (B.12) qui est
inactif contre Enterococcus faecalis et une bonne activité antibactérienne vis-à-vis la bactérie Staphylococcus aureus avec un diamètre d'inhibition 15 mm et une activité légère contre les autres souches bactériennes ,concernant les composés (B.13) et (B.14) ont
montrés une excellente activité antibactérienne contre Staphylococcus aureus et Enterococcus faecalis et une activité antibactérienne légère contre Le Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli. . (Tableau B.2.1 et Figure B.2.3.)
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne
Figure B.2.3.L'activité antibactérienne des composés synthétisés de la série N°3
Tableau B.2.1 : Sensibilité des souches bactériennes exprimée en (mm) aux composés de
la série N°1, 2,3
Les bactéries utilisées
Les produits
Staphylococcus Enterococcus Escherichia Pseudomonas Chimique
aeruginosa Les antibiotiques de référence
Hautement actif, Modérément actif, Légèrement actif, *Inactif. B.2. 5 : La concentration minimale inhibitrice :
La concentration minimal inhibitrice(CMI) est la plus petite concentration qui inhibe toute croissance visible ; celui-ci a été déterminé en milieu solide avec différentes concentrations (1/2,1/4,1/8,1/16) .Les résultats sont regroupés dans le tableau C.2.1.
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne

B.2.6. L′activité antifongique :
L'activité antifongique de ces nouveaux composés synthétisés a été étudiée vis-à-vis de deux microorganismes : la levure Candida.Albicans et le champignon Aspergillus niger et ont été réalisés sur gélose de Sabouraud et chloramphénicol. Les résultats sont comparés par l'antifongique Fluconazole comme référence [152].
B.2.6.1. L′activité antifongique des produits synthétisés A.1, B1, B2, B3, B5, B6, B7,
B11, B12, B13 et B.14 contre les levures Candida albicans
figure B.2.4: L′effet antifongique des composés synthétisés de la série N°1 via la
souche Candidas albicans L′activité antifongique des composés (A.1, B.1, B.2, B.6, B.11, B.12, B.13, B.14) est
négative contre la levure Candida albicans vu qu′aucune zone d′inhibition n′a été observée
Contrairement aux composés B .3, B.5 qui sont légèrement actifs avec un diamètre
d′inhibition entre 8, 9 mm. Le composé B.7 présente une activité modéré avec un diamètre
de 12 mm
B.2.6.2. L′activité antifongique des produits synthétisés A.1, B1, B2, B3, B5, B6, B7,
B11, B12, B13 et B.14 contre le champignon Aspergillus niger :
Partie B (Résultats et discussions) Chapitre B.2 :L'activité antibactérienne
Figure B.2.5: L′effet antifongique des composés synthétisés via la souche Aspergillus niger
L′activité antifongique des composés (A.1, B.1, B.2, B.6, B.11) est négative contre le champignon
Aspergillus niger vu qu′aucune zone d′inhibition n′a été observée. Le composé (B.7) est
modérément actif avec une zone d′inhibition de 14 mm, contrairement aux composés (B .3, B.5,
B.12, B.13, B.14) présentent une activité légère avec un diamètre d'inhibition compris entre 9, 7,6,
Tous les composés chimiques nouvellement synthétisés sont testés pour leurs activités antibactériennes contre six exemplaires des microorganismes : Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa , Candida albicans et Asppergillus niger à concentrations mère de 10 mg/ml. En conclusion, d'après les résultats indiqués dans le tableau et les figures ci-dessus, on - Les composés (B.3), (B-5) et (A.7) ont montrés une bonne activité antibactérienne
contre les bactéries Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis et une une activité antibactérienne modérée contre Escherichia coli. - Le composé (B .2) a présenté une bonne activité contre Pseudomonas aeruginosa
- Les composés nucléosidiques (B.12, B.14) a montré une bonne activité contre
Staphylococcus aureus et Enterococcus faecalis, tandis que le composé (B.13) a montré
une activité modérée contre ces deux types de souches - Les composés (B .3, B.5, B.7, B.12, B.13, B.14) présentent une activité légère
conte les deux types de champignons utilisés Partie C : Expérimental
- Généralité
- Chapitre C.1.
- Chapitre C.2.
L′Activité Biologique Généralité
Partie C (Expérimentale) Généralités
C.1.a. Techniques et appareillages utilisés :
 Chromatographie sur couche mince (CCM)
Les CCM sont effectuées sur des couches minces en gel de silice sur des plaques en verre préparées au niveau de notre laboratoire. Après élution dans le solvant approprié, les plaques sont révélées par l′iode.  Température de fusion
Les points de fusion sont mesurés dans des tubes capillaires à l′aide d′un appareil électro- thermal (Tmax = 400°C) et sont donnés en degré Celsius (°C). Et ont été réalisés au
(laboratoire de chimie organique bioactive USTO-MB).  Titrage pH-métrique
Les pH sont mesurés avec du papier pH.  Spectroscopie infrarouge IR
Les spectres infrarouges ont été enregistrés sous forme de pastille KBr dans un spectromètre JASCO FT-IR entre 400 et 4000 cm-1 (Laboratoire de chimie organique appliquée, département de chimie, l′université d′Es-Senia Oran). Spectrométrie infrarouge à transformer de Fourier Alpha Bruker équipée d'un ATR Diamant (Attenuated Total Rrflectance)  Spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN)
Les spectres RMN 1H, RMN 13C ont été enregistrés sur des spectromètres Bruker Avance 300 MHz (laboratoire de chimie organique appliquée, département de chimie, Université d'Es-Sénia Oran). Les déplacements chimiques δ sont donnés en ppm. Pour la multiplicité des signaux, les abréviations suivantes ont été employées : s : singulet t : triplet d : doublet m : multiplet Partie C (Expérimentale) Généralités
 Les Tests biologique
Tous les tests biologiques sont effectués au niveau du laboratoire de Microbiologie service bactériologie et parasitologie au niveau de l'hôpital C.H.U d'Oran. C.1.b. liste des réactifs et solvants utilisés
Tableau C1 : Les réactifs et solvants utilisés
Les Produits (pureté %)
structure
Mm (g/mol)
Acétate d′éthyle
Acide acétique (99,5 %)
Acide Chlorhydrique (36%)
Acide Sulfurique (98%)
Acide Trichloracétique
Anhydride acétique
ATPS.H2O (98%)
Chloroforme (99%)
Cyclohexane (99,5%)
Dichlorométhane (99,9%)
DiméthyleSulfoxyde DMSO
Disulfure de carbone (99% CS2
Ethanol (97%)
Glycérol (98%)
Hydrazine hydraté (64%)
Hydroxyde de Potassium
Méthanol
Sulfate de magnésium
Thio cyanate d′Ammonium
Toluène (99%)
Partie C (Expérimentale) Généralités

C.1.b. Caractéristiques de l′acide trichloroacétique [153]. :
 Généralité
Nom IUPAC : acide trichloracétique Formule moléculaire : C2HCl3O2 Aspect : cristaux incolores et hygroscopiques, d'odeur âcre  Les propriétés physico-chimiques
Masse molaire : 163,387 g/mol Point de fusion : 54-56°C Point d′ébullition : 198 °C Densité : 1.63 Point d′éclair : >110°C Solubilité : très soluble dans l'eau  Le spectre IR :
Les bandes caractéristiques des vibrations de valence des principaux groupements fonctionnels de l′acide trichloroacétique
Nombre d′onde en cm-1
Liaisons mise en vibration
Type de vibration
 Hygiène et sécurité
Dangers spécifiques: Pas combustible. Il peut produire des vapeurs toxiques
en présence de flammes (des composés chlorés toxiques). Partie C (Expérimentale) Généralités
Moyens d'extinction : Vaporisateur d'eau, mousse, poudre sèche ou gaz
carbonique d'extinction dans les eaux superficielles ou la nappe phréatique. Précautions individuelles : Eviter le contact avec la peau, les yeux et les
vêtements. Utiliser des vêtements de protection appropriés. Avertie les âtres personnes de rester à bonne distance, se laver les mains avant les pauses et après avoir terminé le travail et de ne pas rejeter dans l l'égout Protection: Vêtements et chaussures adéquates.
Stockage : Conserver à température ambiante (15 à 25°C recommandés) dans
un récipient bien fermé à l'abri du soleil ou de l'humidité.  Propriétés toxicologiques :
Effets dangereux pour la santé:
 Par inhalation de la poussière: Irritation des voies respiratoires. Toux, difficultés respiratoires.  En contact avec la peau: brûlures.  Par contact oculaire: brûlures, cécité (lésion irréversible du nerf optique)  Par ingestion: Irritation des muqueuses de la bouche, gorge, œsophage et tractus intestinal.  D'autres caractéristiques dangereuses ne sont pas à écarter. Observer les précautions habituelles lors de la manipulation de produits chimiques.  Symboles de danger :
Chapitre C.1.
Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses
Chapitre C.1. Les Synthèses
C.1.1. Trichloroacétate d'éthyle (B.1) :
L′acide trichloroacétique (A.1) (1g, 0.0061 moles) est dissout dans (10ml) d'éthanol .on
ajoute sous agitation magnétique (1ml) d′acide sulfurique concentré. Le mélange est placé dans un bain d'huile et sous reflux à 80°C pendant 6 heures jusqu'à la disparition de l′acide. L′évolution de la réaction a été suivie par CCM (cyclohexane1) RfB.1=0,55. Après refroidissement de la solution à température ambiante, le mélange est neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium (NaHCO3). On sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction en utilisant le di-chlorométhane. En fin d′opération on ajoute du sulfate de magnésium anhydre (MgSO ) pour supprimer toute trace d′eau, après évaporation du solvant on obtient l′ester (B.1) (0,51g, 51%) qui est sous forme de liquide claire avec une
Fbr: C4H5Cl3O2
Mm = 191, 44 g /mol.
Rendement du produit : 51%
IR (KBr), ν (cm-1): 1766.48 (-C=O), 1244.83 (C-O-C), 827.31(CCl3)
C.1.2. L'hydrazide de l'acide trichloroacétique (B.2) :
Le trichloroacétate d'éthyle(B.1) (0 ,5g, 0.00281 moles) est dissout dans (20ml) d′éthanol.
On ajoute (2ml) d′hydrazine hydratée 64%, le mélange est porté à reflux dans un bain d'huile à T= 80°C et sous agitation magnétique pendant 10 heures. La réaction est suivie par CCM (chloroforme 1/quelque gouttes d'éthanol) RfB.2=0.55. Après évaporation du solvant on obtient un produit solide sous forme d'une pate jaune clair (hygroscopique) (B.2) (0,39g,
Fbr: C2H3Cl3N2O.
Mm = 177.5g /mol.
Rendement du produit : 77%
P.F: 75 °C
IR (KBr), ν (cm-1): 3424.96(-NH, NH2), 1659.45 (N-C=O), 673.03(CCl3)
Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses

C.1.3. Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3, 4-oxadiazole-2(3H)-thione/thiol
(B.3a, B.3b) :
Le 2, 2,2-trichloroacétohydrazide (B.2) (0,2g, 0.0011 moles) est dissout dans (5 ml) d′eau
distillée et une solution basique alcoolique préparé avec (0.2g de KOH et l'eau distillée), (4ml) de CS2 sont additionnés goutte à goutte sous agitation magnétique. Le mélange est porté à reflux dans un bain d'huile à 100°C pendant 19heures. L′avancement de la réaction est suivi par CCM (chloroforme1et 2gouttes éthanol) où le RfB.3 = 0.82. La solution est refroidie à la température ambiante puis concentrée et acidifiée avec du HCl dilué à (10%) jusqu'à pH= 5. Après lavage avec l′acétate d′éthyle, le produit obtenu (B. 3) est sous forme solide marron
jaunâtre (0.17g, 84%), recristallisé dans le méthanol. Fbr: C3HCl3N2OS.
Mm = 219.5g /mol.
Rendement du produit : 84%
P .F: 134, 4°C - 136°C.
IR (KBr), ν (cm-1): 3447.13(N-H); 1631.48(C=N); 713-749(CCl3); 1263.15(C=S);
1051.98 (C-O-C). RMN H1 (300MHZ, DMSOd ) σ (ppm):
7.609 (s, 1H, NH) RMN C13 (300MHZ, DMSOd ) σ (ppm):
209.198 (C, C=S), 189.994(C, N=CO) 151.046(C, CCl3). C.1.4. Synthèse de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3-
thione /thiol (B.5a, B.5b):
Le (B.4) avec l′hydrazine hydraté 80%, l′ensemble est porté a reflux à une température de
80°C dans un bain d'huile et sous agitation magnétique pendant 8 heures. L′avancement de la réaction est suivi par CCM (acétone /acétate d'éthyle 2 :1) où le RfB.5 = 0.59 ou bien 0,41. La solution est refroidie à la température ambiante puis acidifiée avec du HCl concentré jusqu'à pH=1. Le produit obtenu a été filtré, lavé avec l′acétate d′éthyle et recristallisé dans Le méthanol à chaud pour obtenir le composé (B.5) sous forme de solide jaune (2.49g, 65%)
Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses
Fbr: C3H3 Cl3N4S
Mm = 233.5g /mol
Rendement du produit : 65%
P.F: 153.1°C
IR (KBr), ν (cm-1): 3432.67 (NH) ; 3328.53(NH2); 1643.05(C=N); 1247.72 (C=S).
RMN H1 (300MHZ, DMSO-d ) σ (ppm):
2.151(s, 2H, NH2); 2.990(s, 1H, HNC=S). C.1.5. Synthèse de 2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6) :
Le 2, 2,2-trichloroacétohydrazide (B.2) (0.6g, 0.0034moles) est dissout dans (5ml) d′eau
distillée. Le mélange est mis sous agitation magnétique auquel on ajoute le thiocyanate d′ammonium NH SCN (0.26g, 0.0034 moles) et (4 ml) d′acide chlorhydrique concentré (36%) par petites quantités. Le mélange est porté sous agitation magnétique pendant 22 heures. La progression de la réaction est suivie par CCM (acétone /acétate d'éthyle 2 :1) où le RfB.6= 0,63. Après évaporation du solvant et filtration on obtient un produit sous forme solide marron grisâtre (B.6) recristallisé dans l′éthanol (0 ,45g, 75%).
Fbr: C3H4 Cl3N3OS
Mm = 236.5g /mol
Rendement du produit : 75%
P.F: 171, 2°C.
IR (KBr), ν (cm-1): 3387.35 (NH); 1625.7 (C=O); 1315.21 (C=S).
C.1.6. Synthèse de 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol(B.7) [148]:
L'hydroxyde de potassium (0,33 g.0, 006mole) est dissout avec le disulfure de carbone (6ml) dans l'ethanol. Après l'addition de disulfure de carbone (CS2), le 2, 2,2- trichloroacétohydrazide (B.2) (0,33g. 0,001 mole) dans de l'eau est additionné au mélange,
sous agitation magnétique pendant 30 minutes, puis le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 8 heures à une température T= 80°C. L'avancement de la réaction est suivi par la chromatographie sur couche mince CCM en utilisant l'éluant (acétone /acétate d'éthyle 2 :1) a montré une nouvelle tâche de RfB.7= 0.79 et en même temps la disparition de la tâche du produit de départ de RfB.2=
0.55.La solution est refroidie à la température ambiante puis acidifié avec du HCl. Après filtration, elle est lavée avec de l'acétate d'éthyle et enfin recristallisée dans le l'éthanol. Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses
Le produit obtenu est le 5-(trichloromethyl)-1, 3,4-thiadiazole-2-thiol(B.7), sous
forme de poudre jaune (0,26, 78%) . Fbr: C3HCl3N2S2
Mm = 235.5g /mol
Rendement du produit: 78%
P.F: 141.6°C.
IR (KBr), ν (cm-1):3441.36(N-H);2908.13(S-H); 1632.45(C=N);123.15(C=S);
RMN H1 (300MHZ, CHCl3-d ) σ (ppm):
13.600 (s, 1H, SH) 155.569(C, CCl3) C.1.7. Synthèse du 2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol / 2-phenyl-1,3-dioxolan-4YI –
methanol (B.10) [149] :
Le glycérol (9 g, 0.098 mole) (B.8) est dissous dans le chloroforme (15ml), une solution
de benzaldéhyde (7g, 0.066 mole) (B.9) dissout dans le chloroforme (10 ml) est additionné a
la solution précédente en présence de (1,5g, 0.0087 moles) de l'acide para toluène sulfonique. Le mélangé est porté a reflux pendant 6 heures sous agitation magnétique à température 60°C. Après refroidissement de la solution à la température ambiante on sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction avec le dichlorométhane. Après lavage avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis séchage avec le sulfate de magnésium, le produit est filtré pour donner le produit (B.10).
Fbr: C10H12O3
Mm: 180,2 g/mole
Rendement du produit : 45%
RfB.10 : 0.78 (acetate d'éthyle /acétone 2/1)
IR (FT-IR )cm-1: 3398(OH), 2977.55 cm-1 (CH ar), 1597(C =C), 1070 cm-1 (C-O-C),
C.1.8. Synthèse de 2-phenyl-1, 3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate
(B.11):
Le 2-phenyl-1, 3-dioxan-5-ol /2-phenyl-1, 3-dioxolan-4yl) methanol (4 g, 0.022 mole) est
additionné à tosyl chlorite (3.5g, 0.018 mole) dans l'éthanol en presence de la pyridine. Le mélange est porté à reflux pendant 6 heures à température 50°C. ).L'avancement de réaction Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses
est suivi par la chromatographie sur couche mince CCM en utilisant l'éluant (éthanol /toluène : 1/2) a montré une nouvelle tâche de Rf B.11= 0.73 Après refroidissement de la solution à la température ambiante on sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction avec le dichlorométhane. Après lavage avec une solution aqueuse de NaHCO3, puis séchage avec le sulfate de magnésium, le produit est filtré pour donner des cristaux blancs avec un rendement de 60% Fbr: C17H18 O5S
Mm: 334 g/mole
Rendement du produit : 60%
Rf B.11: 0.80 (ethanol/toluene: 1/2)
IR (FT-IR) cm-1: ; 1454-1595cm-1 (C=C); 1080(C-O-C), 1171-1373cm-1 (O=S=O)
C.1.9. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-yl)sulfanyl]5(trichloromethyl)-
1, 3,4-oxadiazole(B.12):
Le composé (B.3) (0.1 g, 0. 00045 mol) est dissout dans le dimethylformamide (DMF)
(2.5ml) puis on ajoute le 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate(B.11) (0.09 g,
0.00045 mol) et en présence de (DEA). Le mélange est porté sous agitation magnétique pendant 48 heurs. L'avancement de la réaction est suivi par CCM qui indique une nouvelle tache de Rf B.12 : 0.80 (acétate d'éthyle /acétone l : 2/1)
Le mélange sera neutralisé par l'eau puis on sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction avec le dichlorométhane.La phase organique est séchée par le MgSO4 et après filtration et évaporation de solvant on obtient un sirop de couleur marron Fbr: C13H12 Cl3 N2O3 S
Mm: 382.5g/mole
Rendement : 44%
IR (FT-IR) cm-1: 1635.85(C=N); 2971.88(C-H); 1098.41(C-S-C).
RMN1H (300MHZ, CDCl3/TMS ) δ (ppm) :7.716(s,1H,NH),2.42(s,1H,-O-
7,710(m,5H,CHar), RMN13C (300MHZ, CDCl3/TMS) δ (ppm):97.78(CCl3), 142.93 et 176.28(N=C-O-C),
29.71(-S--CH), 41.99 (CH2); 107.70(OCH-Ph); 127.03-137.5(CHar), Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses

C.1.10. Synthèse de 4-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)amino] 5(trichloromethyl)-
2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazole-3-thione (B.13):
Le mélange de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H-1, 2,4-triazole-3-thione(B.5) (0.1g, 0.0004
mol) et le 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl 4-methylbenzenesulfonate(B.11) (0.08 g ,0.0004 mol)
dans (DMF) (5ml) avec un catalyseur de (DEA) est porté sous agitation magnétique pendant La cinétique de la réaction est suivi par CCM, en utilisant l'éluant (acétone /acétate d'éthyle 2 :1) à montré une nouvelle tache de RfB.13 =.0.87 Après la neutralisation, on sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction en utilisant le dichlorométhane. Après évaporation du solvant, le produit obtenu est sous forme d'un sirop marron jaunâtre Fbr: C13H13Cl3N4O S
Mm: 395.5g/mole
Rendement: 56%
IR (FT-IR) cm-1: 1690.41(C=N); 3033.88(C-H); 1070.90 (C-S-C); 757.03(C-C3),
RMN1H (300MHZ, CDCl3/TMS ) δ (ppm) : 8,66(s,1H,NH),1.11(s,1H,N-CH),3,20-
RMN13C (300MHZ, CDCl3/TMS) δ (ppm):71.71(CCl3), 142.95 et 162.15 (N=C-N-
C), 29.70(N-CH), 42.006 (CH2); 126.11(OCH-Ph); 127.02-137.33(CHar), C.1.11. Synthèse de 2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5(trichloromethyl)
1, 3,4-thiadiazole (B.14):

Le composé 5-methyl-1, 3,4-thiadiazole-2(3H)-thione (B.7) (0,15 g, 0.0011 moles) dissous
dans (4ml) (DMF), on ajoute à cette solution (0,15 g, 0,00077mole) de 2-phenyl-1,3-dioxan- 5-yl 4-methylbenzenesulfonate(B.11) en présence de (DEA), Le mélange est porté sous
agitation magnétique pendant 36 heures. La réaction est suivie par CCM (acétate d'éthyl /acétone : 2/1), où le Rf = 0,90 Après neutralisation par l'eau distillée, on sépare la phase organique dissoute dans la phase aqueuse par extraction en utilisant le dichlorométhane Après évaporation du solvant on obtient le produit (B.14) sous forme d'un sirop marron
Partie C (Expérimental) Chapitre C.1 : Les Synthèses
Fbr: C13H11 Cl3 N2O2 S2
Mm: 397.5g/mole
Rendement : 57%
IR (FT-IR) cm-1: 1661.87(C=N), 2976.52 (C-H), 1088.85 (C-S-C) ;784.03(C-C3)
RMN13C (300MHZ, TMS/CDCI3) δ (ppm): 121.58(CCl3), 142 et159 (N=C-S),
29.71(S-CH), 42.31(CH2), 124.27(OCH-Ph), 127.03-137.31(CH Ar). Chapitre C.2.
L′Activité Biologique Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Chapitre C.2. L′Activité Biologique
C.2.1. Mode opératoire :
Le mode opératoire utilisé pour effectuer le test biologique (antibactérien) se résume en 6 1. La gélose Muller Hinton (MH) est une gélose riche pour la réalisation de
l'antibiogramme standard. Ce milieu a la composition suivante : Muller Hinton………………….38g Eau distillée……………………1L 2. Couler le milieu Muller –Hinton sur la boite pétri, son épaisseur doit être 4mm et
laisser sécher le milieu avant emploi. Figure C.2.1 : Milieu Muller-Hinton (MH)
3. Préparé une suspension à partir d'une souche bactérienne pure et déposer 1 ml de
chaque suspension préparée puis étaler à l'aide d'un écouvillon stérile sur la surface de boite de pétri contenant le milieu Muller-Hinton(MH) Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Figure C.2.2 : Préparation et ensemencement Figure C.2.3 : Ecouvillon stérile
des boites de pétri 4. Dissoudre les produits qu'on veut tester dans le diméthylesulfoxyde(DMSO), afin
de préparer les solutions mères avec une concentration égale à10 mg /ml. Ces dernières sont préparées dans des tubes eppendorf contenant des disques en papiers filtres stériles 5. A l'aide d'une pince stérile, un disque imprégné de chaque concentration
préparée de chaque produit à tester est déposé sue la surface d'un milieu gélosé. Le temps d′incubation est de 24h à 37°C. 6. La mesure du diamètre de la zone claire autour du disque permet d'évaluer
l'activité inhibitrice des produits vis-à-vis de la bactérie choisie (Figure C.2.4).
Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Figure C.2.4: Lecture de la zone d′inhibition
C.2.2. Les micro-organismes utilisés
Bactéries Gram Négatif
Bactéries Gram Positif
Pseudomonas aerogenosa (ATCC 27853) Staphylococcus aureus (ATCC 25923) Escherichia coli(ATCC 25922) Enterococcus faecalis (ATCC 29212) C.2. 3.Les témoins :
Dans ce mode opératoire, on utilise deux antibiotiques Gentamicine et Amoxicilline comme références  La gentamicine : est un agent antibactérien de la famille des
aminosides (oligosides) qui possède un spectre assez étroit et agit sur les Gram négatif.  L'amoxicilline : est un antibiotique beta-lactamide bactéricide la
famille des aminopénicilines indiqué dans le traitement des infections bactériennes à germes sensibles C.2. 4.Détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) :
C'est la plus faible concentration d'antibiotiques capable d'inhiber toute activité visible de la souche étudiée. Elle s'exprime en mg /Lou ug/ml [154] .
Différentes dilutions sont préparées à partir d'une solution mère de 10 mg/ml, selon les dilutions suivantes : 1/2, 1/4, 1/8, 1/16. [148]
Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Les résultats des concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont donnés dans le tableau Tableau C.2.1.: La concentration minimale inhibitrice(CMI) des produits testés
Les bactéries utilisées
Staphylococcus Enterococcus Escherichia Pseudomonas produits
aeruginosa chimiques
Concentration originale 10mg/ml * : Produit inactif
C.2. 5.L′activité antifongique :
Les tests antifongiques sont réalisés sur deux souches fongiques pathogènes dont une levure et un champignon filamenteux, obtenus à l'hôpital universitaire d'Oran. Il s'agit d'Aspergillus niger et Candida albicans  Candida albicans : Le candida albicans est une levure, une sorte de
champignon microscopique, habituellement inoffensive et qui siège naturellement dans l es voies génitales, le tube digestif, la bouche, l a peau. Dans certains cas, i l peut devenir pathogène et est alors responsable de candidose, une infection fongique(Figure C.2.5).
Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Figure C.2.5 : Candida albicans à l'œil nu et au microscope
 Aspergillus niger : Les Aspergillus sont des moisissures à filaments cloisonnés
hyalins. Près de 300 espèces composent ce genre, parmi lesquelles Aspergillus
niger se présente sous la forme de colonies noires velouteuses. Les conidies sont
rugueuses et la tête aspergillaire présente une vésicule large. Aspergillus niger est
une espèce xérophile se développer à partir de 8°C mais son optimum de croissance est en général autour de 35-37.Aspergillus niger est une espèce très
commune de l'environnement que l'on retrouve dans de nombreuses denrées de consommation courante (fruits, légumes,céréales, viandes). De nombreux prélèvements d'air mettent en évidence la présence d'Aspergillus niger.
Certaines infections bénignes peuvent être liées à sa présence : otite, péritonite, endocardite, mycose de l'ongle.Aspergillus niger peut dans certaines conditions
de stress produire des mycotoxines comme la malformine, l'ochratoxine A. Cette espèce est utilisée comme souche de référence dans de nombreuses normes. (Figure C.2.6).
Figure C.2.6 : Aspergillus niger à l'œil nu et au microscope
Partie C(Expérimentale) Chapitre C.2 : Activité Biologique
Tout comme pour la détermination de la sensibilité des bactéries aux antibiotiques, des disques de papier imprégnés avec une concentration déterminée d′antifongique sont déposés à la surface du milieu gélosé préalablement ensemencé avec un inoculum calibré, préparé à partir d′une culture pure des champignons à tester. Des zones d′inhibition s′établissent autour des disques après incubation à 30-37°C pendant 72heurs (Figure C.2.7)

Figure C.2.7 : La culture des champignons
Les résultats sont regroupés dans le Tableau C.2.3.
Tableau C.2.3 : Les zones d'inhibition de l'activité antifongique des produits synthétisés en mm
Les champignons utilisés
Les produits
Candida albicans Aspergillus niger chimiques
CONCLUSION GENERALE
Conclusion générale
Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux analogues seco-acyclonucléosides à bases modifiées et à sucre protégé partant de l'acide trichloracétique (A.1) comme produit de départ. Pour y parvenir plusieurs produits ont été
synthétisés à savoir : Trichlorocaétate d'éthyle (B.1), l'hydrazide de l'acide trichloroacétique (B.2) , 2-
(trichloroacetyl)-carbothionate d'hydrazide de potassium (B.6), ainsi que les bases modifiées
telles que : 5-(trichloromethyl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione/thiol (B. 3), 4-amino-5-
(trichloromethyl)-4H- 1, 2, 4-triazole-3-thione/thiol (B.5), 5-(trichloromethyl)-1,3,4-
thiadiazole-2-thione/thiol (B.7).
Les hétérocyles suiv antes :5-(trichloromethyl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)- thione/thiol(B.3),4-amino-5-(trichloromethyl)-4H- 1, 2, 4-triazole-3-thione/thiol l(B.5) et 5-
(trichloromethyl)-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol (B.7) ont été greffés avec 2-phenyl-1,3-
dioxan-5-yl acetate (B.11) pour donner respectivement des nouveaux seco-acycloglucosyls :
2-[(2-phenyl-1,3-dioxan-yl)sulfanyl]5(trichloromethyl)- 1, 3,4-oxadiazole (B.12) , 4-[(2-
phenyl-1,3-dioxan-5-yl)amino] 5(trichloromethyl)- 2, 4-dihydro-3H-1, 2, 4-triazole-3-thione (B.13), 2-[(2-phenyl-1, 3-dioxan-5-yl) sulfanyl]-5-(trichloromethyl)-1, 3, 4-thiadiazole
Les analyses (IR, RMN1H, RMN13C) ont été effectuées pour identifier la structure de nos produis synthétisées En suit on a effectué des tests d'activité antimicrobienne sur les produits intermédiaires (A.1, B.1, B.2, B.6), les hétérocycles (B.3), (B.5) et (B.7) et les dérivés
nucléosidiqies (B.12), (B.13) et (B.14) sur des bactéries à gram négatif (Pseudomonas
aeruginosa, Echerichia coli) , des bactéries à gram positif (Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) et deux sortes de champignons(Candida albicans,Aspergilus niger). Les résultats ont montré une bonne activité vis-à-vis des bactéries utilisées précisément les nucléosides illustrent une inhibition importante par rapport à l'activité des hétérocycles en raison de greffage du sucre avec la base modifiée et une activité légère contre les Conclusion générale
Comme perspectives, il serait intéressant:  La synthèse de nouveaux nucléosides à partir des autres types d'hétérocycles (Triazole, amino thiadiazole,………….)  Evaluer la toxicité de ces produits synthétisés afin de confirmer leurs usages en pharmacologie  De tester l'activité antimicrobienne de nos composés vis-à-vis d'autres classes de bactéries et champignons.  Des études in vivo de nos composés synthétisés Références bibliographiques
Références bibliographiques
[01]. G. Haiber, G. Jacob, V. Niedan, G. Nkusi, H.F. Schöler, Chemosphere, 1996, 33,839.
[02]. G.V. Karpov, I.I. Morozov, E.S. Vasiliev , N.E. Strokova , S.V. Savilov , V.V. Lunin,
Chemical Physics Letters,2013, 586, 40–43
[03].J.B. Serodes, M.J. Rodriguez, H. Li, and C. Bouchard, Chemosphere, 2003, 253,51-63.
[04]. H.Baribeau, American Water Works Association, 2006, P. 323
[05]. O.W. Wingenter, D.R. Blake, N.J. Blake, B.C. Sive, F.S. Rowland, E. Atlas, F.J.Flocke,
J.Geophys. Res.Chem.Intermed, 1999, 104, 21819
[06]. H.F. Schöler, Report for ECSA, CEFIC, Brussels, 1998.
[07]. Ch.E. Wilkes, J.W. Summers, Ch.A. Daniels, M.T. Berard (Eds.), PVC handbook,
Carl Hanser Verlag, Munich, 2005.
[08]. G. Asplund, A. Grimvall, S. Jonsson, Chemosphere, 1994, 28, 1467
Encyclopedia Chemicals, biological,1996,P. 2158, 3095, 9757-9758.
[10].Toxicological Review of Trichloroacetic Acid, U.S. Environmental Protection Agency,
2011, P.3
[11]. Beilstein Online (2002) Dialog Corporation, File 390, Cary, NC, Beilstein Chemiedaten
und Soft-ware GmgH [12].G. Koenig, E. Lohmar, N. Rupprich, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,
5th rev. Ed., Vol. A6, New York, VCH Publishers,1986,P. 537–552
[13].E.D.Morris,J.C. Bost, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Ed., Vol.
1,New York,1991,P. 165–175
[14].S.Juuti, E. Hoekstra, Atmos Environ, 1998, 32,3059-3060.
[15]. H.Sidebottom,J. Franklin,Pure Appl Chem,1996 ,68,1757-1769
[16].S. Reimann, K.Grob,H.Frank,Environ. Sci .Technol, 1996, 30, 2340-2344.
[17]H. Kim,C.P.Weisel,J.Expos. Anal. Environ. Epidemiol, 1998, 8(4) ,555-575
Références bibliographiques

[18].I.R Schultz, J.L. Merdink, A.Gonzalez-Leon,R.J.Bull, Toxicol. Appl. Pharmacol, 1999,
158(2), 103-114. [19].X.Xu,T.M.Mariano,J.D.Laskin,C.P Weisel, Toxicol. Appl.Pharmacol, 2002, 184(1),
[20]. M.H.Lumpkin, J.V.Bruckner, J.L.Campbell, C.E. Dallas, C.A. White,et.J.W. Fisher,
Drug Metab. Dispos, 2003, 31(10), 1203- 1207.
[21]. J.L.Larson,R.J. Bull, Toxicol. Appl. Pharmacol., 1992, 115, 268-277.
[22].M.M. Ketcha,D.K. Stevens,D.A. Warren,C.T. Bisho,W.T.Brashear, J. Anal.Toxicol,
1996, 20, 236-241.
[23].L.H. Lash, J.W. Fisher, J.C.Lipscomb,J.C. Parker, Environ. Health Perspect, 2000,108
[24]. M.V.Templin,J.C.Parker,R.J. Bull,Toxicol. Appl. Pharmacol, 1993, 123, 1-8.
[25]. K.O.Yu,H.A.Barton,D.A. Mahle,J.M.Frazier,Toxicol. Sci, 2000, 54, 302-311.
[26].Monographies du CIRC (Centre international de recherche sur le cancer) sur l'évaluation
des risques de cancérogénicité pour L'homme, Lyon, Vol. 63. 1995,
[27].P.G.Forkert, L.Lash, R.Tardif, N.Tanphaichitr, C.M.Moussa, Drug.Metab.Dispos, 2003,
[28].A.C.Monster,G.Boersma,W.C.Duba,Int. Arch. Occup.Environ.Health, 1979, 42,283-292.
[29]. T.E. Lewis,T.F. Wolfinger,M.L. Barta, Environment International,2004,30,1119–115
[30]. G.Koenig,E.Lohmar,N.Rupprich Ullmann's encyclopedia of industrial chemistry,
5th rev. Ed., Volume A6, New York, 2005, P. 537–552
[31]. G.Koenig ,E.Lohmar,N.Rupprich, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th
rev. Ed., Volume A6, New York, 1986, P. 537–552
[32]. A.DeAngelo,F. Daniel,D. Wong, M.George, J .Toxicol. Environ .Health, 2008, 71,
[33]. G. Asplund, A. Grimvall, S. Jonsson, Chemosphere, 1994, 28, P.1467.
[34]. F.M.Ashton, A.S.Craft, In: Mode of Action of Herbicides. Wiley-Interscience, New York
1973, P .110–125
Références bibliographiques

[35].C.ALAIS, Ann.Biol.anim.Bioch.Biophys, 1993, 3,391-404
[36]. A.R.Gennaro,The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Baltimore,MD,
Lippincott Williams & Wilkins,2000, P. 1211
[37].R.J.Lewis, Hawley's condensed chemical dictionary, 13th Ed. New York, NY: John
Wiley & Sons, Inc, 1997.P.578
[38]. M.Roy and al, J .Obstet .Gynecol, 2007, 29 (3), 37-41
[39].W.M. Grant,J.S.Schuman, Toxicology of the eye. 4th Ed. C.C. Thomas, Springfield, IL,
1993, P. 993.
[40]. G.S.Heithersay, D.F. Wilson, Aust. Dental J., 1998, 33(6), 451-461.
[41].I. Lewinstein, I. Rotstein, Endodont. Dent. Traumatol, 1992, 8, 16-20.
[42].K. Kumazawa,T. Mitani,Otolaryngol Head Neck Surg (Tokyo),1988, 60 ,537-540
[43]. S.L.Sellars, J. Laryngol. Otol, 1969, 83,487–491
[44]. SR.Shi , C.Cote, K.L.Kalra , C.R.Taylor, A.K.Tandon, J .Histochem .Cytochem,1992,
[45]. K. Honda, K. Ooki, K. Makishima,Eur .Arch. Otorhinolaryngol, 1994, 251 (1) 65-67
[46].W.P. Coleman,J.M. Futrell ,J.Dermatol .Surg .Oncol,1994, 20,76–80
[47].L. Wiest, Chemical peels in aesthetic dermatology, Hautarzt, 2004, 55,611–620
[48]. R.T.Meister, Farm chemicals handbook. Vol.88, 2002, P.380.
[49]. A.J.Aizina,B.I.Rozentsveigand,G.G. Levkovskaya, ARKIVOC,2011 (viii), 192-199
[50]. A.Marcos , P. Martins , Tetrahedron Lett ,2004 ,45,4935–4938
[51]. P. Wexler, Encyclopedia of Toxicology, 2nd Ed, Elsevier, 2005, P .25.
[52]. J. M. Renga, Tetrahedron Lett, 1985, vol.26, P. 1175-1178.
[53]. L.El Kaim, I. Menestrel, R.Morgentin, Tetrahedron Lett, 1998, 39, 6885-6888
[54].G. Clarkson, J.Foster, D. Fox, M.E.Harris, A.Joshi,M.S.Perryman, Chemical
Communications, 2013 , vol. 49,P. 10022 – 10024
[55]. E.J.Corey and al,Tetrahedron Lett, 1992 , vol. 33, 24, P. 3435 – 3438
[56]. E. Kaloun, K. Bedjeguelal, R. Rabot, A. Kruczynski,P. Schmitt,M. Perez, N.
Références bibliographiques

[57]N.Givon-lavin, D.Greenberg, R.Dagan. Pediatr. Infect. Dis J, 2010, 29(8), 756-62.
[58]X.Gu, L.J.Schwartz, X.Pang, Y.Zhou, D.A.Sirois, R.Sridhar. Cancer Letters. 2006, 239,
[59]. J.I. Lee, Bull. Korean. Chem. Soc., 2011, Vol. 32, 5, 1765
[61]. Ch.McGuigan ,C.Bourdin , M.Derudas, N.Hamon,K. Hinsinger ,S.Kandil. K. Madela. S.
Meneghesso,F.Pertusati, M.Serpi,M. Slusarczyk, Euro .J.Med. Chem , 2013,70,326-340
[62]. C. Spinorin, Ann. Rev. Microbiol.1989, 43, 601.
[63]. C.C. Moser, J. M. Kesbe, K. Warncbe, R. S. Farid, P. L. Dutton, Nature,
1992, 355, 796.
[64]. J.M.Conia, Introduction à la chimie organique, Inter édition. Paris ,1987.
[65]. A.R.Katritzky, Ed. Chem. Rev. 2004, 104, 2125
[66]. F. Taieb Brahimi, Mémoire de magister, Synthèses, propriétés tensioactives et études
biologique des dérivés hétérocycliques et nucléosidiques de l'acide caproïque, Université des sciences et de la technologie d'Oran, 2009.
[67]. D.Sharma,B. Narasimhan,P.Kumar,V. Judge,R.Narang,E.DeClercq,J.Balzarini, Eur. J.
of Med.Chem, 2009, 44,2347–2353
[68]. G. Werber, F. Buccheri, M. Gentile, L. Librici, J. Heterocycl. Chem., 1977, 14, 853
[69]. J.Boström,A.Hogner,A. Llinàs, E.Wellner, A.T.Plowright, J. Med. Chem. 2012, 55,
[70]. A.Savarino, Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15, 1507–1522.
[71].N.D. James, J.W.Growcott,Zibotentan. Drugs . Future, 2009, 34, 624–633.
[72]. M.A.Bhat , Med .Chem. Res., 2012
[73]. S.M. Siddiqui , Med. Chem. Res., 2013, 1313-1319
[74].A.M.Yousfi, Mémoire de magister, Synthèse, caractérisation et évaluation
antibactérienne des dérivés hétérocycliques et nucléosidiques de l'acide méta- chlorobenzoique, Université des sciences et de la technologie d'Oran, 2009.
[75]. K .C. Ragenovic, Mol. Microbiol, 2001, 815‐824
[76]. A. El-Barbary, A.Z. Abou-El-Ezz, A.A. Abdel-Kadder, M. El-Daly, C. Nielsen,
Références bibliographiques

Phosphorus , Sulfur Silicon Relat. Elem, 2004,179, 1497-1508.
[77]. R. El-Sayed, Indian .J. Chem., 2006, 45B, 738-746.
[78]. H.B. Shavarama, P.K. Narayana, R.B. Sooryanarayana, M.K. Shivananda, Eur. J.
Med. Chem., 2002, 511-517.
[79]. K. Cooper, J.R. Steele. EP 329357, Chem. Abstr, 1990, 112, 76957.
[80]. N.G. Todoulou, A.E. Papadaki-Valiraki, S. Ikeda, E. De Clercq, Eur. J. Med.Chem,
1994, 29, 611-620.
[81]. S.S. Papakonstantinou-Garoufalia.,al., J. Pharm. Pharmacol,1998,50,117-124.
[82]. N.D. Heindel, J.R. Reid, J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 1087-1088.
[83]. A. Özdemir, G. Turan-Zitouni, Z.A. Kaplancikli, P. Chevallet, J. Enzym, Inhib.
Med. Chem, 2007, 22,511-516. [84]. M. Clemons, R.E. Coleman, S. Verma, Cancer Treat. Rev, 2004, 30, 325.
[85]. M.Serdar, N. Gümrükçüoglu, S. Alpay Karaoglu, N.Demirbas, Terk. J. Chem., 2007, 31,
[86]. T. Alkbarzadeh and al,Med. Chem. ,2003 ,11,769-773.
[87]. A. Almasirad and al, Med. Chem. Lett, 2004, 14, 6057-6059.
[88]. A. Brucato, A. Coppola, S. Gianguzza, P.M. Provenzano, Boll. Soc. Ital. Biol. Sper,
[89]. H.N. Balfour, Engl. J. Med, 1999, 340, 1255.
[90]. M.Ashraf, Eur.J. Med.Chem, 2009, 44,117-123.
[91]. S. A. Khan, M. Amir, Eur.J.Med. Chem, 2008, 43, 2688-2698.
[92]. B.Tozkoparan, E.Kupeli, E.Y.ilada, M.Ertan, Bioorg. Med. Chem, 2007, 15, 1808–1814
[93]. R.K. Colanceska, D.Vesna, K.Vlado, M.D.Gabor, B. Aleksandra,Molecules, 2001,6,
[94]. N. G. Aher, Bioorg. Med. Chem.Lett.2009, 19,759–763
[95]. X.Chai, Eur. J.Med.Chem, 2009, 24, 1913–1920.
[95]. B .Kahveci, A.A.Ikizler,Turk. J .Chem, 2000, 24, 343.
[96]. S. Moreau, P.Coudest, C. Rubat, D.Vallee-Goyet, Gardette, J.C. Gramain, Bioorg. Med.
Chem , 1998, 6,983-991
[97]. I. Küçükgüzel, S. Küçükgüzel, IL Farmaco, 2004, 59, 893–901.
[98]. J. Chen, X.Yu Sun, Bioorg. Med. Chem, 2007, 15, 6775–6781.
[99]. H. Yuksek, S. Kolagh, Ind.J.Chem., 2006,3, 175-178.
Références bibliographiques

[100]. M. Shalini, P. Yogeeswari, D. Sriram, J.P, Stables. , Biomed. Pharm.therapy, 2009, 63,
[101]. Z.Y.Cheng, Bioorg. Med. Chem , 2007,15, 1533–1538.
[102]. H.G.Jin, X. Yu Sun, K.Y. Chai,.Bioorg. Med. Chem, 2006, 14 ,6868-6873.
[103]. M.G .Iwasaki, Y. Kimura, S. Matsunaga, A. Ogawa, J. Am. Chem.Soc. 1995, 117,
[104]. S. L. Vasoya, D. J. Paghdar, P. T. Chovatia, H. S. Joshi, J. Sci. Islamic Republic Iran,
2005, 16, 33-36.
[105]. N.Siddiqui, P. Ahuja, P.Ahsan, W.Pandeya, J. Chem . Pharma. Research, 2009,
1(1), 19-30. [106].H.N. Hafez,M.I. Hegab ,I.S. Ahmed-Farag , Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 538-
[107]. M.Amir ,H.Kumar ,S.A. Javed . Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 2056-2066.
[108]. T. Onkol, M. Bilge Cakir, F.Sahin, Turk. J. Chem., 2004, 28, 461-468.
[109]. K.Sancak, Y. Unver, E. R. Mustafa, Turk. J. Chem., 2007, 31, 125-134.
[110].M. Shahar Yar, M. Wasim Akhter, Acta. Polo . Pharm. Drug Res, 2009, 66(4), 393-
[111]. H. Rajak, N. Aggarwal, S. Kashaw, M.Dhar Kharya, P.Mishra, J. Korean Chem. Soc.,
2010, 54(1), 158-164
[112] . V.Dabholkar, F. Ansari. Acta. Polo. Pham. Drug Res, 2008, 65(5), 521-526.
[113]. K.Zamani, K. Faghihi, T.Tofighi, M. R.Shariatzadeh, Turk. J. Chem., 2004, 28, 95-
[114]. Nizamuddin, Q. Bano, N. Tiwari, S. Giri, Ind. J. Chem., 1992, 31(B), 714-718.
[115]. S. Giri, U. C. Srivastava , Agric. Boil. Chem., 1983, 47(1), 103-105.
[116]. N.Terzioglu, A.Gursoy, Eur. J. Med.Chem. 2003, 38, 781-786.
[117]. S. Obika, Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1399
[118].J.D. Watson, F.H.Crick , Proc. Roy. Soc.1954 80 (A), 223
[119]. A.Weinberg , B. J. Bate, H. B .Masters, S.A. Schneider, J.C. Clarck, C.G. Wren, J.
Allaman, M.J. Levin, Antimicrob. Agents Chemoter, 1992, 36, 2037-2038
Références bibliographiques

[120]. A. Browska, Modified Nucleosides: Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Wiley-
VCH: Weinheim,Germany ed.; Herdewijn, 2008.
[121].I.L.Doerr, R.J.Cushley, J.J.Fox, J.Org .Chem, 1968,33,1592.
[122]. T. S. Lin, Z. Y. Shen, E. M. August, V. Brankovan, H. Yang, I. Ghazzouli, W. H.
Prusoff, J. Med. Chem. 1989, 32, 1891
[125].K.W.Pankicwicz., Carbohydrate Res, 2000, 327, 87.
[127]. E.S.H.EL ashary,Y.EL Kilany,Acyclonucleosides,part 1,seconucléosides,Adv.in
[128]. F.Amblard,V.Aucagne,P.Guenot,R.F.Schinazi,L.A.Agrofogl., Bioorg. Med. Chem.
2005, 13, 1239–1248
mm,P.C. Tyler., J. Med. Chem., 2003, 46, 155.
[130].S. Miura, Y.Yoshimura, M.Endo, H. Machida, A. Matsuda, M. Tanaka, T. Sasaki.,
Cancer Lett. 1998, 129, 103.
[132]. M.Fuertes, T.Garcia-Lopez, G. Garcia-Munoz, M.Stud., J. Org. Chem. 1976, 41,
[133]. B.Belleau, D. Dixit, N. Nguyen-Ba, J.L. Kraus, Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2,
1087-1092.
[134]. H.J.Schaeffer, L. Beauchamp, P.De Miranda, G. Elion, D.JBauer, P. Collins, Nature.,
1978, 272, 523
[135].S.J.Matthews., Clinical Therapeutics, 2006, 28, 184-203
[136]. S.AhmeD, M.A.Abdou, W.Magdalena., Egypt, 1983, 20, 2211.
Références bibliographiques

[137].J.B.McCormik,New England Journal of medicine,1986,314,20-26
[138]. E.S.H. EL Ashry, Y. EL Kilany, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 69
[139]. J.pak,I. Votruba,D.Pavingerova,A. Holy, V.pakova,K. Petrzi., Plant Cell Tiss Organ
Cult .,2012, 110,63–68
[140]. E.De Clercq. , Biochem. Pharmacol., 2007, 73, 911-922.
[141]. A.A. H. Abdel-Rahman , Der Pharma Chemica, 2013, 5(1) ,210-217
[142]. D.F.Ewing,V.Glacon,G.Mackenzie,C. Len, Tetrahedron Lett , 2002 ,43,989–991
[143]. J. H. Hongand, H. Ko., Bull. Korean Chem. Soc.Vol.24, 2003, P. 9
[144]. A. A. H. Abdel-Rahman, S. G. Donia, A. Wasfy,A. Aly, A. El-Gazzar., Der Pharma
Chemica, 2013, 5(1),218-223
[145]. B. Golankiewicz, T. Ostrowski., Antiviral Research. 2006, 71, 134–140
[146]. M. Koszytkowska-Stawinska,W.Sas, E. D. Clercq., Tetrahedron,2006, 62,10325–
[147].R.M.Silverstein,F.X.Webster,D.J.Kiemle, Spectrometric identification of Organic
Componds,2th Edn,John Wiley and Sons.Inc,2007,P.72-228
[148].A. H. Al-Amiery, S. A. Mahmood, R. M. Mohamed, M.A. Mohammed, J. Chem.
Pharm. Res, 2010, 2(3),120-126
[149]. J. Deutsch, A. Martin, H. Lieske, Journal of Catalysis, 2007, 245,428–435
[150]. G. B. Bagihalli, P. G. Avaji, S. A. Patil , P. S. Badami, European Journal of Medicinal
Chemistry, 2008, 43, 2639-2649.
[152].H. Bayraki, A.Demirbas¸ H.Bektas¸S.A. Karaoglu, N. Demirbas, Turk. J. Chem,
2010, 34, 835 – 846. [153].The journal of the Optical society of America, Characteristic infrared group frequencies
[154]. J.D. Cavallo, A. Mérens, Pathologie Biologie, 2008, 56, 300-304
Annexe IR
Annexe. 1 : Spectre IR de l′acide trichloracétique (A.1)
Annexe. 2 : Spectre IR de trichloroacétate d'éthyle (B.1)
Annexe IR
Annexe. 3: Spectre IR de 2, 2,2-trichloroacétohydrazide (B.2)
Annexe. 4: Spectre IR de5-(trichloromethyl)-1, 3,4-oxadiazole- 2(3H)-thione (B.3)
Annexe IR
Annexe. 5: Spectre IR de 4-amino-5-(trichloromethyl)-4H- 1, 2,4-triazole-3-thiol (B.5)
Annexe. 6: Spectre IR de (2(trichloroacetyl) hydrazine carbothioamide (B.6)
Annexe IR
Annexe. 7: Spectre IR de 5-(trichloromethyl)-1, 3, 4-thiadiazole-2-thione/thiol (B.7)
Résumé
Les nucléosides sont des molécules biologiques naturelles. A ce titre, ils représentent un des développements majeurs dans le domaine de la chimie fine en raison de leurs implications dans de nombreux processus biologique. De nombreux analogues de nucléosides sont aujourd'hui synthétisés et commercialisés pour lutter contre certaines maladies virales et contre le cancer. Notre travail consiste à la synthèse de nouvelles molécules analogues de nucléosides, partant de la synthèse des produits intermédiaires ainsi que les hétérocycles à cinq chainons (4-amino-1-2-4-triazole,1-3-4-oxadiazole et 1-3-4-thiadiazole). Ses derniers sont greffés sur un sucre protégé. Leur caractérisation structurale a été élucidée grâce aux données spectrales IR, RMN1H, RMN13C. L'activité antimicrobienne de ces nouveaux composés synthétisés a été étudiée vis-à-vis de six micro-organismes. La majorité de ces composés présentent une activité inhibitrice plus élevées que celles des références utilisées. Mots clés : nucléosides, analogues de nucléosides, maladies virales, activité antimicrobienne
Abstract
Nucleosides are natural molecules that are biologically active. As such, they represent one major development in the fine chemical field because of their implementation in numerous biological processes. Today, many analogues of nucleosides are synthesized and sold for their effect against tumors and diseases caused by viruses. This work consists of the synthesis of new molecules, analogues of nucleosides, starting with the synthesis of intermediate products and five-membered heterocyclic compounds (4-amino-1-2-4-triazole,1-3-4-oxadiazole et 1-3-4-thiadiazole), and then are linked to a synthetic sugar. The characterization of structures has been determined by infrared spectroscopy and nuclear magnetic resonance. The antimicrobial activity of the majority of those new products showed a high inhibitory effect than the one of the used references against the six tested microorganisms. Key-word: nucleosides, analogues of nucleosides, viruses, antimicrobial activity.
داوملا لاجم يف تاروطتلا مهأ نم ةدحاو لثمت اهنإف وحنلا اذه ىلع . ةيعيبطلا ةيجولويبلا تائيزجلا يه تاد ز ي ويلكنلا قوست و عنصت ةيديزويلكنلا رئاظنلا نم ديدعلا ايلاح ة . يجولويبلا تايلمعلا نم ديدعلا يف اهتكراشم ببسب ةقيقدلا ةيئايميكلا نم اءدب تاد يزويلكنلل ةهباشم ةديدج ت ائيزج بيكرت ىلع زكرتي انلمع ن . اطرسلا و ةيسوريفلا ضارملأا ضعب جلاعل ةرضحملا تابكرملا غيص نم دكأتلا مت .عونصم ركسب طبرت ةريخلاا هذه و.ةقلحلا ةيسامخ تلاوزايدو ةيطسو تابكرم عنص طاشنلا ن . وبركلاو نوتوربلل يسيطانغملا يوونلا نينرلا فايطأو ءارمحلا تحت ةعشلأل يفيطلا ليلحتلا تايطعم ىلإ ادانتسا طبثم طاشن تطعا تابكرملا هذه ةيبلاغ . ةفلتخم هيرهجم ءايحا ةتس دض ربتخا ةيئاهنلا و ةيطسولا تابكرملل يجولويبلا ةمدختسملا عجارملاب ةنراقم يجولويبلا طاشنلا ة , يسوريفلا ضارملأا ة , يديزويلكنلا رئاظنلا تاد يسيئرلا تاحلطصملا

Source: http://www.univ-usto.dz/theses_en_ligne/doc_num.php?explnum_id=1215