Chiaramente, ogni formato ha i propri vantaggi e svantaggi comprare keflex senza ricetta per effettuare un acquisto, non è necessario fornire la prescrizione medica.

Methotrexat therapie bei rheumatoider arthritis

Methotrexat Therapie bei rheumatologischen Erkrankungen- ein Update
OA Dr. Edmund Cauza
Aminopterin, ein Vorläufer des Methotrexats (MTX), wurde erstmals in den frühen 50er Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) als auch Psoriasis Arthritis (PsA) eingesetzt (15). Kortikosteroide und in einem gewissen Ausmaß Cyclophosphamid (CPH) verdrängten MTX aus dem therapeutischen Arsenal des Rheumatologen bis die toxischen Nebenwirkungen dieser Substanzen bekannt wurden. Seit den späten 70er bzw. frühen 80er Jahren findet MTX als Basistherapeutikum der RA eine zunehmende Verbreitung. Zu diesem Zeitpunkt zeigten 4 randomisierte, klinische Studien, die außerdem in einer Meta-Analyse eingeschlossen wurden, den positiven Effekt von MTX selbst, sowie die gleich gute oder bessere Wirkung von MTX im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (sogenannte DMARDs) wie Goldsalze, D-Penicillamin (DPA) oder Hydroxychloroquin (HCQ) bei Patienten mit therapierefraktärer RA (2,41,43,47,53). Der Folsäureantagonist MTX hat eine ausgeprägte entzündungshemmende und geringgradig immunmodulierende Wirkung. MTX vermindert die Synthese von Leukotrien B4 in neutrophlilen Granulozyten (37), reduziert die Konzentration von Interleukin 1β in der Synovialflüssigkeit (40) und stimuliert die Freisetzung von Adensoin aus Fibroblasten und Endothelzellen.(8). Adenosin wirkt an verschiedenen Zellen des Immunsystems. Der proliferative Effekt von Fibroblasten und Endothelzellen wird gehemmt und in Synoviozyten wird die Produktion von Kollagenase gehemmt (12,17,29). Weiteres werden Makrophagen gehemmt, proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-6, IL-8 zu produzieren. Adenosin fördert die Bildung von Riesenzellen, dies könnte erklären warum unter MTX-Therapie verstärkt Rheumaknoten auftreten (30,33). Welche Veränderung, alleine oder in Kombination, durch MTX die positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf der RA ausübt ist nicht bekannt (21). Nebenwirkungen von MTX:
In der niedrigdosierten Langzeittherapie von MTX kommt es häufig zu Nebenwirkungen. (NW). Diese sind jedoch meist mild und können nach 1-3 Wochen Pause oder durch einfache Maßnahmen beseitigt werden (24). An vorderster Front stehen gastrointestinale NW wie Nausea, Diarrhoe und Stomatitis (1,47,51,). Die prophylaktische Gabe von Folinsäure 24 Stunden nach MTX Einnahme hilft, diese toxischen Wirkungen zu reduzieren (26). Allerdings gibt es auch Berichte, in denen von einer Wirkungsabschwächung der MTX-Therapie unter Folinsäuresubstitution die Rede ist. Weites kommt es häufig zu Therapiebeginn zu einem Anstieg der Leberfunktionsparameter, meist beträgt der Transaminasenanstieg weniger als das 2-3 fache der Norm und bildet sich spontan oder nach einer Dosisreduktion wieder zurück, Nur selten entwickeln sich Leberfibrosen oder Zirrhosen (1%-1‰ der Fälle in 5 Jahren) (6,20,33). Die meist gefürchtete Nebenwirkung von MTX stellt jedoch die toxisch interstielle Pneumonitis oder Lungenfibrose dar (55). Während eine Karzinogenität als auch Mutagenität weder ausgeschlossen noch sicher belegt werden kann (3), ist die Suppression der Hämatopoese bis hin zur Panzytopenie als eine zusätzliche schwerwiegende mögliche NW zu I: MTX und RA:
Mit einer Monotherapie kann nur ein Teil der Patienten mit RA effektiv behandelt werden. Bei zirka jedem dritten bis vierten Patienten, der mit MTX behandelt wird, kann eine klinische Remission erreicht werden. Die klinische Erfahrung und einige Studien zeigen, dass die therapeutische Wirkung dosisabhängig ist.(34). In den frühen 80er Jahren wurde als Maximaldosis eine einmal wöchentlich Dosierung von 15mg empfohlen. Heutzutage wird MTX bis 25mg/Woche und manchmal sogar 30mg und höher (bei der Indikation Myositis) verordnet (2). Die klinische Wirkung von MTX setzt in der Regel nach 3-6 Wochen ein und erreicht nach 3-6 Monaten ihr Maximum (3,30,33). Bei der Mehrheit (ca. 80%)der behandelten Patienten tritt eine markante Besserung klinischer und labormässiger Verlaufsparameter der Entzündungsaktivität ein. Bei jedoch ca. 20% der Patienten kommt es nur zu einer geringfügigen Verbesserung, bzw. bleibt eine Wirkung durch MTX völlig aus (3, 25,30,31,33). Eine zentrale Bedeutung hat MTX bei der Verzögerung radiologisch nachweisbarer Gelenkdestruktionen. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass ein Fortschreiten der radiologischen Progression verlangsamt und eine Stabilisierung der Gelenksspaltverschmälerung und Erosionen mit einer Monotherapie mit MTX erreicht werden konnte (5,10,30,33). Da bei einer Monotherapie mit MTX sowohl bei klinischen als auch radiologischen Verlaufskontrollen nicht immer ausreichende Erfolge erzielt werden können, wurde in letzter Zeit zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse diverse Kombinationen mit anderen Basistherapeutika untersucht. Die meisten Untersuchungen umfassen MTX mit Cyclosporin A (CYS), Sulfosalazin (SASP), Azathioprin (AZA), Hydrochloroquin (HCQ)/Chloroquin (CQ) und Leflunomid . 1: MTX und ein anderes Basistherapeutikum:
CYS hat sich als effektive Monotherapie in der Behandlung der RA bewährt (49). Der besondere Vorteil von CYS dürfte jedoch in der Kombination mit MTX liegen. Der erste durchschlagende Effekt dieser Kombinationstherapie wurde in der randomisierten Studie von Tugwell et al 1995 (44) an 148 Patienten mit schwerer RA, die nur ein teilweises Ansprechen auf MTX Monotherapie hatten, gezeigt( siehe Figure 1). Die Patienten erhielten in dieser sechsmonatigen Studie entweder weiterhin Ihre vorbestehende MTX-Dosis von bis maximal 15mg MTX pro Woche oder wurden zusätzlich mit CYS (2,5mg/kg/Tag bis 5mg/kg/Tag) behandelt. Nach 6 Monaten beendeten 117 Patienten die Studie. Es zeigte sich signifikante Verbesserungen in allen klinischen Endpunkten (Reduktion der druckdolenten und geschwollenen Gelenke, Verbesserung der Schmerzintensität beurteilt durch Arzt und Patienten, jedoch keine Verbesserung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) bei den kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten mit MTX Monotherapie. Die Nebenwirkungsrate der kombiniert behandelten Patienten glich jenen der MTX- Monotherapie, lediglich kam es zu einem geringen Anstieg der Nierenretentionsparameter in der Kombinationsgruppe. Prozentsatz der Patienten mit RA die eine 20%Verbesserung in Schmerzhaften und
geschwollenen Gelenke und Verbesserungen in anderen Variablen hatten
Cyclosporin: schwarzer Balken
Plazebo: heller Balken
Figure 1.
Prozentuelle Anzahl der Patienten die eine 20% Verbesserung in der Anzahl der
Schmerzhaften und geschwollenen Gelenken sowie Verbesserung in anderen Variablen hatten

Eine Fortsetzung dieser Studie wurde von Stein et al (38) durchgeführt. In dieser 48 Wochen dauernden Studie wurde bei 92 Patienten das gleiche Therapieregime fortgesetzt. Nach Studienende zeigte sich bei 54% der kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten unter MTX Monotherapie eine mindestens 20% klinische Besserung (ACR 20% Antwort), eine Verbesserung der Röntgendaten blieb aus. Zusammenfassend verspricht CYS in Kombination mit MTX eine über die Monotherapie mit MTX hinausgehende Effektivität. b: MTX und SASP: Für die Kombination von MTX und SASP gibt es mehrere positive Studienhinweise. So wurden in einer Studie durch eine holländische Arbeitsgruppe 40 Patienten, die trotz adäquater Vorbehandlung durch eine SASP-Monotherapie noch immer eine aktive RA hatten, mit entweder einer Kombination aus MTX (7,5mg/Wo mit Steigerung bis 15mg) und SASP (2g/d bis 3g/d) oder Solo-SASP (2g/d bis 3g/d) weiterbehandelt. Hinsichtlich Aktivitätsscore sowie Ritchie Index zeigte sich nach 24 Therapiewochen in der Kombinationsgruppe signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Monotherapie, bei in beiden Gruppen gleich stark ausgeprägter Toxizität (16). Bei Shiroky et al bekamen 20 Patienten mit entzündlich – rheumatischen Erkrankungen (17 RA, 2 PsA und 1 reaktive Arthritis), die bereits auf eine Monotherapie mit entweder MTX oder SASP nur teilweise ansprachen, die jeweils korrespondierende Substanz zur bestehenden Monotherapie dazu. Nach 20 Monaten Therapieverlauf stellte sich eine starke Verbesserung unter der Kombination ein (35). In einer prospektiven, doppelblinden und plazebo kontrollierten Studie von zuvor basistherapeutisch unbehandelten Frühfällen mit RA verglich Dougados et al bei 209 Patienten eine Therapie mit Solo SASP, Solo MTX und eine Kombination aus beiden (9). Die Dosis war gleich als jene bei der Studie von Haagsma et al (16) die Studienzeit betrug ein Jahr. Als primärer Studienendpunkt wurde die ACR 20% Antwort herangezogen. Hierbei zeigte sich jedoch nur eine tendenzielle Besserung in der Kombination versus beider Monotherapien (65%/59%/59%). Die radiologische Progression war in allen 3 Gruppen gleich langsam, die Anzahl von schweren NW war in der Kombinationsgruppe signifikant erhöht. Diese nur teilweise zufriedenstellenden Ergebnisse könnten aber durch den vornherein prognostisch ungünstigen Verlauf (alle Patienten waren seropositiv und hatten den positiven HLA Nachweis von DR1 und DR4) zu erklären sein. c: MTX und AZA: Eine multizentrische Doppelblind-Studie wurden bei anfangs 209 Patienten mit RA über 48 Wochen mit AZA oder MTX alleine oder in Kombination mit beiden Substanzen durchgeführt (52). Die Patienten erhielten eine einschleichende Dosierung AZA 50mg und MTX 5mg/Wo, wobei diese Dosis alle 6 Wochen gesteigert wurde bis die Zieldosis AZA 150mg/Tag und MTX 15mg/Wo erreicht wurde. In der Kombinationsgruppe wurden vergleichsweise deutlich niedrigere Dosen von AZA und MTX gewählt. Bei den 110 Patienten die die Studie beendeten (47% Drop-out Rate!) gab es keine Remissionen, nur eine über 30 prozentige Besserung, wobei MTX besser wirkte als AZA und zwischen MTX- Monotherapie und Kombinationstherapiegruppe kein signifikanter Unterschied gefunden werden konnte. Eine geringe, nicht signifikante verzögerte radiologische Progression fiel in der MTX-Gruppe auf. In der Studie von Blanco et al (4) zeigte sich bei einer Kombinationstherapie von MTX und AZA ein gehäuftes Auftreten von akuten fieberhaften toxischen Reaktionen. Aufgrund der fehlenden zusätzlichen positiven Effekte durch eine Kombinationstherapie AZA und MTX im Vergleich zu den Monosubstanzen und dem möglichen erhöhten Nebenwirkungsprofil ist diese Kombinationstherapie bei Patienten mit RA nicht zu empfehlen. d: MTX und HCQ/oder CQ: Über die Kombination von MTX und HCQ/oder CQ liegen nur wenige Ergebnisse vor. In einer randomisierten, placebo kontrollierten Studie von Ferraz et al. wurde bei 82 Patienten der Effekt einer Kombination von MTX (7,5mg/Wo) und CQ /250mg/d) versus einer MTX- Monotherapie (7,5mg/Wo) über 6 Monate untersucht. Die Kombinationsbehandlung erwies sich als gering effektiver als die Monotherapie, jedoch war die Nebenwirkungsrate bei den kombiniert behandelten Patienten geringfügig erhöht (11). Auch eine randomisierte, doppelblinde Studie an 40 Patienten über 24 Wochen mit einer Kombinationstherapie MTX (7,5mg/Wo) und HCQ (200mg/d) im Vergleich zu eine HCQ Monotherapie zeigte Überlegenheit in klinischen Parameter sowie, wenn auch nur geringen Ausmaß eine verminderte radiologische Progredienz in der Kombinationsgruppe. Das NW- Profil in beiden Gruppen war annähernd gleich, eine definitive Beurteilung über diese Studie ist jedoch aufgrund fehlender MTX-Monotherapie Gruppe nicht möglich (45). e: MTX und Gold: Über die Kombination von oraler oder intramuskulärer Gold mit MTX Therapie liegen keine durchschlagenden Ergebnisse vor . Weder in der Studie von Rau et al (32) bei der insgesamt 223 Patienten entweder eine MTX-Monotherapie oder eine Kombination MTX mit Gold erhielten, noch in der Studie von Williams et al bei 335 Patienten (54) mit ähnlichem Therapieregime zeigte sich ein klinischer oder laborchemischer Vorteil in der Kombinationsgruppe versus der MTX-Monotherapie. f: MTX und Leflunomid: Eine aktuelle Neuentwicklung bezieht sich auf die Kombination von MTX und Leflunomid. Eine Kombination mit diesem neuen DMARD dürfte aufgrund der völlig unterschiedlichen Wirkweisen beider Substanzen sehr viel versprechend sein. In einer Kombinationsstudie an 30 Patienten wurde MTX (15mg/Wo) mit Leflunomid (die ersten 3 Tage 100mg/danach 10 bis max. 20 mg/d) versus MTX mit Placebo verglichen (48). Nach 52 Wochen zeigte sich in der Kombinationsgruppe beim primären Endpunkt (ACR 20% Antwort) eine deutliche Überlegenheit bezogen auf die MTX Monosubstanz (52% vs. 23%).Die Kombination wurde generell gut toleriert, es zeigte sich jedoch ein tendenzieller Transaminasenanstieg in der Kombinationsgruppe. In einer weiteren Studie von Weinblatt et al (48) konnte die effektive Wirkung dieser Kombinationstherapie gezeigt werden. Auch in dieser Studie kam es bei einigen Patienten zu einem Anstieg der Leberwerte (Figure 2). Zusammenfassend dürfte diese neue Kombinationsmöglichkeit sehr effektiv sein, jedoch sollte eine genaue Kontrolle der Transaminasen durchgeführt werden. Monate mit Kombination MTX+Leflunomid
Fig. 2: Prozent der Patienten mit RA die eine ACR 20%/50%/ oder Remission nach einer Kombinationstherapie mit MTX und Leflunomid hatten. 2: MTX und 2 Basistherapeutika:
Bei Ausbleiben des therapeutischen Effektes mit einer Zweifach-Kombination wurde bereits in den frühen achtziger Jahren ein Behandlungsregime aus 3 Basistherapeutika eingesetzt. Als erste Dreifachkombination wurde Cyclophosphamid (CPH) mit AZA und HCQ (22) eingesetzt. Dieser folgte die Kombination CPH und HCQ mit MTX (42). Beide Therapien zeigten in kleineren Patientenkollektiven eine überlegene Besserung durch die Kombination. Allerdings musste CPH wegen seines kanzerogenen Risikos in weiteren Studien durch andere Substanzen ersetzt werden. Ebenfalls wirksam war die Dreifachkombination von MTX mit SASP und HCQ. O Dell et al (28) untersuchte 102 Patienten mit RA und setzte entweder MTX (7,5-17,5mg/Wo) alleine, die Kombination aus SASP (1g/d) und HCQ (400mg/d), oder eine Kombination aus allen 3 Medikamenten ein. Der primäre Studienendpunkt war das Erreichen einer 50% Besserung (nach den Paulus Kriterien). Patienten unter Dreifach- Kombinationstherapie zeigten im Vergleich zur Zweifachkombination und zur MTX Monotherapie nach 9 Monaten eine deutliche Überlegenheit (77%/40%/33%).Dieser Therapieerfolg konnte bis zum Studien Ende nach 2 Jahren aufrecht erhalten werden. Die NW-Rate war in allen 3 Gruppen gleich, einziger Schwachpunkt dieser Studie war das Studiendesign mit nur 1g SASP in der Zweifachkombinationsgruppe, welches doch deutlich unterdosiert erscheint (Figure 3). Alle 3 Medikamente 24 Monate
Mc.Carty et al zeigte in einer anderen Dreifachkombination (MTX+AZA+HCQ) bei 169 Patienten retrospektiv über 7 Jahren bei 45% der Patienten eine Remission und bei 69% eine „fast" Remission (23). II: MTX und andere rheumatologische Indikationen:
Der erste Einsatz von MTX bei anderen rheumatologischen Erkrankungen als RA war bei PsA anfang der 50er Jahre (15). Nach und nach wurde MTX zusätzlich zur Behandlung von unklaren Arthropatien sowie juveniler RA (13,14,36,50), bei chronisch reaktiven Arthritiden (7) und verschieden Spondyloarthropathien (7) eingesetzt. Einige Studien zeigten eine Wirkung von MTX bei Vaskulitiden wie Wegener-Granulomatose, Riesenzell- und Takayasu- Arteritis (18,19,27). Möglicherweise hilft MTX auch bei Sklerodermie (46); bei Systemisierten Lupus Erythematodes wurde mit MTX-Therapie ein Kortison einsparender Effekt erzielt (51).Die meisten dieser Studien waren keine kontrolliert, randomisierten References:
1: Alarcon GS. Methotrexate; its use for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic disorders, in Koopman WJ (Ed) Arthritis and allied conditions. A textbook of Rheumatology, Williams and Wilkins, Baltimore pp 679-698. 2: Anderson PA, West SG, O´Dell JR et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis. Clinical and immunologic effects in a randomised, double blind study. Ann Int Med 1985; 103:489-496 3: Bannwarth B, Labat L, Moride Y et al . Methotrexate in rheumatoid arthritis. An update Drugs 1994; 47:25-50 4: Blanco R, Martinez-Taboada VM, Gondzalez-Gay MA et al. Acute febrile toxic reactions in patients with refractory rheumatoid arthritis who are receiving combined therapy with methotrexate and azathioprine. Arthritis Rheum 1996; 39:1016-20 5: Cash J, Klippel JH. Second line drug therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1994; 6: Clegg DO, Fürst DE, Tolman KG et al .Acute reversible hepatic failure associated with methotrexate treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989; 16:1123-26 7: Creemers MCW, Franssen JAM, Van de Putte LBA et al. Methotrexate in severe ankylosing spondylitis: an open study. J Rheumatol 1995; 22:1104-1107 8: Cronstein BN. Molecular mechanism of methotrexate action in inflammation. Inflammation 1992; 16:411-423 9: Dougados M, Coombe B, Cantagrel A et al .Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58; 220-225 10: Felson DT, Anderson J, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990; 33:1449- 11: Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein E et al . Combination therapy with Methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis. A multicenter randomised placebo-controlled trial Scan J Rheumatol 1994; 23:231-236 12:Firestein GS, Paine MM, Boyle DL. Mechanisms of methotrexate action in rheumatoid arthritis: selective decrease in synovial collagenase gene expression. Arthritis Rheum 1994; 13: Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N. et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR. Double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1992; 326:1043-1049 14: Graham LD, Myones BL, Rivas- Chacon RF et al. Morbidity associated with long-term methotrexate therapy in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatries 1992; 120:468-473 15: Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci 1951; 222:176-182 16: Haagsma CL, van Riel PL, de Jung AJ. Combination of methotrexate and sulphasalazine vs methotrexate alone: a randomised open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant to sulphasalazine therapy. Br J Rheumatol 1994; 33:1049-1055 17:Hirata S, Matsubara T, Saura R, et al . Inhibition of in vitro vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthritis Rheum 1989; 18: Hoffmann GS, Leavitt RY, Kerr GS, et al. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate. Arthritis Rheum 1994; 37:578-582 19: Krall PL, Mazanec DJ, Wilke WS. Methotrexate for corticosteroid-resistant polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Cleveland Clin J Med 1989; 56:253-257 20: Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW et al . Methotrexate for rheumatoid arthritis . Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. Arthritis Rheum 1994; 37:316-328 21: Kremer JM. The mechanism of action of methotrexate in rheumatoid arthritis: the search continues. J Rheumatol 1994; 21:1-5 22: Mc Carty J, Carrera GF. Intractable rheumatoid arthritis: treatment with combined cyclophosphamide, azathioprine and hydrochloroquine. Jama 1982; 248:1718-1723 23: Mc Carty DJ, Harman JG, Grassanovich JL et al. Combination drug therapy of seropositive rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995; 22:1636-45 24: Mc Kendry JR, Dale P. Adverse effects of low dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993; 20:1850-56 25: Menninger H, Herborn G, Rau R, et al . A 36 months comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37:1060-8 26: Morgan SL, Baggott JE, Vaughn WH et al. The effect of olic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1990; 27: Nesher G, Sonnenblick M. Steroid-sparing medications in temporal arteritis- report of three cases and review of 174 reported patients. Clin Rheumatol 1994; 13:289-292 28: O Dell JR, Haire CH, Erikson N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl. J Med 1996; 334:1287-91 29: Olsen NJ, Murray LM. Antiproliferative effects of methotrexate on peripheral blood mononuclear cells. Arthritis Rheum 1989; 32:378-385 30: Rau R. Methotrexatbehandlung der chronischen Polyarthritis – Eine Übersicht. Z Rheumatologie 1994; 53:199-229 31: Rau R, Herborn G, Menninger H. Comparison of intramuscular methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheum 1997; 32: Rau R, Schleusser B, Herborn G et al . Long-term combination therapy of refractory and destructive rheumatoid arthritis with methotrexate (MTX) and intramuscular gold or other disease modifying antirheumatic drug compared to MTX monotherapy. J Rheumatol 1998; 33: Schnabel A, Gross WL. Low-dose Methotrexate in rheumatic diseases-efficacy, side effects and risk factors for side effects. Semin Arthritis Rheum 1994; 23:310-327 34: Seidemann P. Methotrexate- the relationship between dose and clinical effect. Br J Rheumatol 1993; 32:751-753 35: Shiroky JB. Unsubstantiated risk of antifolate toxicity with combination methotrexate and sulfasalazine therapy. Arthritis Rheum 1993; 36:1757-8 36: Singsen BH, Goldbach-Mansky R. Methotrexate in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis and other pediatric rheumatic and nonrheumatic disorders. Rheum Dis Clin N Am 1997; 23:811-841 37: Sperling RI, Benincaso AI, Anderson RJ, et al . Acute and chronic suppression of leukotriene B4 synthesis ex vivo in neutrophils from patients with rheumatoid arthritis beginning treatment with methotrexate. Arthritis Rheum 1992; 35:376-384 38: Stein CM, Pincus T, Yocum D et al. Combination treatment of severe rheumatoid arthritis with cyclosporine and methotrexate for forty-eight weeks; an open-label extension study. The Methotrexate- Cyclosporine Combination Study Group. Arthritis Rheum 1997; 40:1843-51 39: Tanaka Y, Shiozawa K, Nishibayashi Y. Methotrexate induced early onset pancytopenia in rheumatoid arthritis: drug allergy? Idiosyncrasy? J Rheumatol 1992; 19:1320-1321 40: Thomas R, Carroll GJ. Reduction of leukocyte and interleukin-1 beta concentrations in the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum 1993; 36:1244-1252. 41: Thompson RN, Watts C, Edelman J et al. A controlled two centre trial of parenteral methotrexate therapy for refractory rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1984; 11: 760-763 42: Tiliakos NA. Low-dose cytotoxic drug combination therapy in intractable rheumatoid arthrtis: two years later. Arthritis Rheum 1986; 29 (Suppl) :C51 43: Tugwell P, Bennett K and Gent M . Methotrexate in rheumatoid arthritis. Indications, contraindications, efficacy and safety. Ann Int Med 1987; 107: 358-366 44: Tugwell P, Pincus T, Yocum D et al . Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe arthritis. N Engl J Med 1995; 333: 137-41 45: Tvnarsky K, Gatterova J, Linduskova M et al. Combination with hydrochloroquine and methotrexate in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol 1993; 52:292-296 46: Van der Hoogen FHJ, Boerbooms AMT, van de Putte LB. Methotrexate treatment in scleroderma. Am J Med 1989; 87:116-117 47: Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA et al. Efficacy of low dose methotrexate in rheumatoid arthrtis. N Engl J Med 1985; 312: 818-822 48: Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42:1322-28 49: Wells G, Tugwell P. Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overview of efficacy. Br J Rheumatol 1993; 32 Suppl1:51-56 50: White P, Ansell BM. Methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1992; 51: Wilke WS, Krall PL, Scheetz RJ et al . Methotrexate for systemic lupus erythematosus: A retrospective analysis of 17 unselected cases. Clin Exp Rheumatol 1991; 9:581-588 52: Wilkens RF, Sharp JT, Stablein D et al. Comparison of azathioprine, methotrexate, and the combination of the two in the treatment of rheumatoid arthritis. A forty-eight-week controlled clinical trial with radiologic outcome assessment. Arthritis Rheum 1995; 38:1799- 53: Williams HJ, Willkens RF, Samuelson CO et al. Comparison of low dose oral pulse methotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial Arthritis Rheum.1985; 28:721-730 54: Williams HJ, Ward JR, Reading JC et al. Comparison of auranofin, methotrexate, and the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1992; 35:259-69 55: Zitnik RJ, Cooper JA Jr. Pulmonary disease due to antirheumatic agents. Clin Chest Med 1990; 11:139-150

Source: http://www.cauza.at/cauza.pdf/Methotrexat%20Therapie%20bei%20rheumatischen%20Erkrankungen.pdf

prolia.co.uk

Automatic Needle Guard (ANG) Pre-filled Syringe Training GuideIntroduction This ANG pre-filled syringe is used like a conventional syringe. Administer the medication by pushing the plunger all the way down. After delivering the full injection, a needle guard is automatically activated as you release pressure from the plunger, safely covering the injection needle.

Portadas obesidad mk.indd

PLM®EDICIÓN 12 0 1 1 dasideb Oe díauG Guía de Manejo de Claudia Milena Gómez Giraldo Médica cirujana, Universidad de Caldas, Manizales. Especialista en medicina interna, Universidad del Valle, Cali. Especialista en endocrinología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá. Endocrinóloga Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá