Chester Clinic

 

Methotrexat therapie bei rheumatoider arthritis

Methotrexat Therapie bei rheumatologischen Erkrankungen- ein Update
OA Dr. Edmund Cauza
Aminopterin, ein Vorläufer des Methotrexats (MTX), wurde erstmals in den frühen 50er Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) als auch Psoriasis Arthritis (PsA) eingesetzt (15). Kortikosteroide und in einem gewissen Ausmaß Cyclophosphamid (CPH) verdrängten MTX aus dem therapeutischen Arsenal des Rheumatologen bis die toxischen Nebenwirkungen dieser Substanzen bekannt wurden. Seit den späten 70er bzw. frühen 80er Jahren findet MTX als Basistherapeutikum der RA eine zunehmende Verbreitung. Zu diesem Zeitpunkt zeigten 4 randomisierte, klinische Studien, die außerdem in einer Meta-Analyse eingeschlossen wurden, den positiven Effekt von MTX selbst, sowie die gleich gute oder bessere Wirkung von MTX im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (sogenannte DMARDs) wie Goldsalze, D-Penicillamin (DPA) oder Hydroxychloroquin (HCQ) bei Patienten mit therapierefraktärer RA (2,41,43,47,53). Der Folsäureantagonist MTX hat eine ausgeprägte entzündungshemmende und geringgradig immunmodulierende Wirkung. MTX vermindert die Synthese von Leukotrien B4 in neutrophlilen Granulozyten (37), reduziert die Konzentration von Interleukin 1β in der Synovialflüssigkeit (40) und stimuliert die Freisetzung von Adensoin aus Fibroblasten und Endothelzellen.(8). Adenosin wirkt an verschiedenen Zellen des Immunsystems. Der proliferative Effekt von Fibroblasten und Endothelzellen wird gehemmt und in Synoviozyten wird die Produktion von Kollagenase gehemmt (12,17,29). Weiteres werden Makrophagen gehemmt, proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-6, IL-8 zu produzieren. Adenosin fördert die Bildung von Riesenzellen, dies könnte erklären warum unter MTX-Therapie verstärkt Rheumaknoten auftreten (30,33). Welche Veränderung, alleine oder in Kombination, durch MTX die positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf der RA ausübt ist nicht bekannt (21). Nebenwirkungen von MTX:
In der niedrigdosierten Langzeittherapie von MTX kommt es häufig zu Nebenwirkungen. (NW). Diese sind jedoch meist mild und können nach 1-3 Wochen Pause oder durch einfache Maßnahmen beseitigt werden (24). An vorderster Front stehen gastrointestinale NW wie Nausea, Diarrhoe und Stomatitis (1,47,51,). Die prophylaktische Gabe von Folinsäure 24 Stunden nach MTX Einnahme hilft, diese toxischen Wirkungen zu reduzieren (26). Allerdings gibt es auch Berichte, in denen von einer Wirkungsabschwächung der MTX-Therapie unter Folinsäuresubstitution die Rede ist. Weites kommt es häufig zu Therapiebeginn zu einem Anstieg der Leberfunktionsparameter, meist beträgt der Transaminasenanstieg weniger als das 2-3 fache der Norm und bildet sich spontan oder nach einer Dosisreduktion wieder zurück, Nur selten entwickeln sich Leberfibrosen oder Zirrhosen (1%-1‰ der Fälle in 5 Jahren) (6,20,33). Die meist gefürchtete Nebenwirkung von MTX stellt jedoch die toxisch interstielle Pneumonitis oder Lungenfibrose dar (55). Während eine Karzinogenität als auch Mutagenität weder ausgeschlossen noch sicher belegt werden kann (3), ist die Suppression der Hämatopoese bis hin zur Panzytopenie als eine zusätzliche schwerwiegende mögliche NW zu I: MTX und RA:
Mit einer Monotherapie kann nur ein Teil der Patienten mit RA effektiv behandelt werden. Bei zirka jedem dritten bis vierten Patienten, der mit MTX behandelt wird, kann eine klinische Remission erreicht werden. Die klinische Erfahrung und einige Studien zeigen, dass die therapeutische Wirkung dosisabhängig ist.(34). In den frühen 80er Jahren wurde als Maximaldosis eine einmal wöchentlich Dosierung von 15mg empfohlen. Heutzutage wird MTX bis 25mg/Woche und manchmal sogar 30mg und höher (bei der Indikation Myositis) verordnet (2). Die klinische Wirkung von MTX setzt in der Regel nach 3-6 Wochen ein und erreicht nach 3-6 Monaten ihr Maximum (3,30,33). Bei der Mehrheit (ca. 80%)der behandelten Patienten tritt eine markante Besserung klinischer und labormässiger Verlaufsparameter der Entzündungsaktivität ein. Bei jedoch ca. 20% der Patienten kommt es nur zu einer geringfügigen Verbesserung, bzw. bleibt eine Wirkung durch MTX völlig aus (3, 25,30,31,33). Eine zentrale Bedeutung hat MTX bei der Verzögerung radiologisch nachweisbarer Gelenkdestruktionen. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass ein Fortschreiten der radiologischen Progression verlangsamt und eine Stabilisierung der Gelenksspaltverschmälerung und Erosionen mit einer Monotherapie mit MTX erreicht werden konnte (5,10,30,33). Da bei einer Monotherapie mit MTX sowohl bei klinischen als auch radiologischen Verlaufskontrollen nicht immer ausreichende Erfolge erzielt werden können, wurde in letzter Zeit zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse diverse Kombinationen mit anderen Basistherapeutika untersucht. Die meisten Untersuchungen umfassen MTX mit Cyclosporin A (CYS), Sulfosalazin (SASP), Azathioprin (AZA), Hydrochloroquin (HCQ)/Chloroquin (CQ) und Leflunomid . 1: MTX und ein anderes Basistherapeutikum:
CYS hat sich als effektive Monotherapie in der Behandlung der RA bewährt (49). Der besondere Vorteil von CYS dürfte jedoch in der Kombination mit MTX liegen. Der erste durchschlagende Effekt dieser Kombinationstherapie wurde in der randomisierten Studie von Tugwell et al 1995 (44) an 148 Patienten mit schwerer RA, die nur ein teilweises Ansprechen auf MTX Monotherapie hatten, gezeigt( siehe Figure 1). Die Patienten erhielten in dieser sechsmonatigen Studie entweder weiterhin Ihre vorbestehende MTX-Dosis von bis maximal 15mg MTX pro Woche oder wurden zusätzlich mit CYS (2,5mg/kg/Tag bis 5mg/kg/Tag) behandelt. Nach 6 Monaten beendeten 117 Patienten die Studie. Es zeigte sich signifikante Verbesserungen in allen klinischen Endpunkten (Reduktion der druckdolenten und geschwollenen Gelenke, Verbesserung der Schmerzintensität beurteilt durch Arzt und Patienten, jedoch keine Verbesserung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) bei den kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten mit MTX Monotherapie. Die Nebenwirkungsrate der kombiniert behandelten Patienten glich jenen der MTX- Monotherapie, lediglich kam es zu einem geringen Anstieg der Nierenretentionsparameter in der Kombinationsgruppe. Prozentsatz der Patienten mit RA die eine 20%Verbesserung in Schmerzhaften und
geschwollenen Gelenke und Verbesserungen in anderen Variablen hatten
Cyclosporin: schwarzer Balken
Plazebo: heller Balken
Figure 1. Prozentuelle Anzahl der Patienten die eine 20% Verbesserung in der Anzahl der
Schmerzhaften und geschwollenen Gelenken sowie Verbesserung in anderen Variablen hatten

Eine Fortsetzung dieser Studie wurde von Stein et al (38) durchgeführt. In dieser 48 Wochen dauernden Studie wurde bei 92 Patienten das gleiche Therapieregime fortgesetzt. Nach Studienende zeigte sich bei 54% der kombiniert behandelten Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten unter MTX Monotherapie eine mindestens 20% klinische Besserung (ACR 20% Antwort), eine Verbesserung der Röntgendaten blieb aus. Zusammenfassend verspricht CYS in Kombination mit MTX eine über die Monotherapie mit MTX hinausgehende Effektivität. b: MTX und SASP: Für die Kombination von MTX und SASP gibt es mehrere positive Studienhinweise. So wurden in einer Studie durch eine holländische Arbeitsgruppe 40 Patienten, die trotz adäquater Vorbehandlung durch eine SASP-Monotherapie noch immer eine aktive RA hatten, mit entweder einer Kombination aus MTX (7,5mg/Wo mit Steigerung bis 15mg) und SASP (2g/d bis 3g/d) oder Solo-SASP (2g/d bis 3g/d) weiterbehandelt. Hinsichtlich Aktivitätsscore sowie Ritchie Index zeigte sich nach 24 Therapiewochen in der Kombinationsgruppe signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Monotherapie, bei in beiden Gruppen gleich stark ausgeprägter Toxizität (16). Bei Shiroky et al bekamen 20 Patienten mit entzündlich – rheumatischen Erkrankungen (17 RA, 2 PsA und 1 reaktive Arthritis), die bereits auf eine Monotherapie mit entweder MTX oder SASP nur teilweise ansprachen, die jeweils korrespondierende Substanz zur bestehenden Monotherapie dazu. Nach 20 Monaten Therapieverlauf stellte sich eine starke Verbesserung unter der Kombination ein (35). In einer prospektiven, doppelblinden und plazebo kontrollierten Studie von zuvor basistherapeutisch unbehandelten Frühfällen mit RA verglich Dougados et al bei 209 Patienten eine Therapie mit Solo SASP, Solo MTX und eine Kombination aus beiden (9). Die Dosis war gleich als jene bei der Studie von Haagsma et al (16) die Studienzeit betrug ein Jahr. Als primärer Studienendpunkt wurde die ACR 20% Antwort herangezogen. Hierbei zeigte sich jedoch nur eine tendenzielle Besserung in der Kombination versus beider Monotherapien (65%/59%/59%). Die radiologische Progression war in allen 3 Gruppen gleich langsam, die Anzahl von schweren NW war in der Kombinationsgruppe signifikant erhöht. Diese nur teilweise zufriedenstellenden Ergebnisse könnten aber durch den vornherein prognostisch ungünstigen Verlauf (alle Patienten waren seropositiv und hatten den positiven HLA Nachweis von DR1 und DR4) zu erklären sein. c: MTX und AZA: Eine multizentrische Doppelblind-Studie wurden bei anfangs 209 Patienten mit RA über 48 Wochen mit AZA oder MTX alleine oder in Kombination mit beiden Substanzen durchgeführt (52). Die Patienten erhielten eine einschleichende Dosierung AZA 50mg und MTX 5mg/Wo, wobei diese Dosis alle 6 Wochen gesteigert wurde bis die Zieldosis AZA 150mg/Tag und MTX 15mg/Wo erreicht wurde. In der Kombinationsgruppe wurden vergleichsweise deutlich niedrigere Dosen von AZA und MTX gewählt. Bei den 110 Patienten die die Studie beendeten (47% Drop-out Rate!) gab es keine Remissionen, nur eine über 30 prozentige Besserung, wobei MTX besser wirkte als AZA und zwischen MTX- Monotherapie und Kombinationstherapiegruppe kein signifikanter Unterschied gefunden werden konnte. Eine geringe, nicht signifikante verzögerte radiologische Progression fiel in der MTX-Gruppe auf. In der Studie von Blanco et al (4) zeigte sich bei einer Kombinationstherapie von MTX und AZA ein gehäuftes Auftreten von akuten fieberhaften toxischen Reaktionen. Aufgrund der fehlenden zusätzlichen positiven Effekte durch eine Kombinationstherapie AZA und MTX im Vergleich zu den Monosubstanzen und dem möglichen erhöhten Nebenwirkungsprofil ist diese Kombinationstherapie bei Patienten mit RA nicht zu empfehlen. d: MTX und HCQ/oder CQ: Über die Kombination von MTX und HCQ/oder CQ liegen nur wenige Ergebnisse vor. In einer randomisierten, placebo kontrollierten Studie von Ferraz et al. wurde bei 82 Patienten der Effekt einer Kombination von MTX (7,5mg/Wo) und CQ /250mg/d) versus einer MTX- Monotherapie (7,5mg/Wo) über 6 Monate untersucht. Die Kombinationsbehandlung erwies sich als gering effektiver als die Monotherapie, jedoch war die Nebenwirkungsrate bei den kombiniert behandelten Patienten geringfügig erhöht (11). Auch eine randomisierte, doppelblinde Studie an 40 Patienten über 24 Wochen mit einer Kombinationstherapie MTX (7,5mg/Wo) und HCQ (200mg/d) im Vergleich zu eine HCQ Monotherapie zeigte Überlegenheit in klinischen Parameter sowie, wenn auch nur geringen Ausmaß eine verminderte radiologische Progredienz in der Kombinationsgruppe. Das NW- Profil in beiden Gruppen war annähernd gleich, eine definitive Beurteilung über diese Studie ist jedoch aufgrund fehlender MTX-Monotherapie Gruppe nicht möglich (45). e: MTX und Gold: Über die Kombination von oraler oder intramuskulärer Gold mit MTX Therapie liegen keine durchschlagenden Ergebnisse vor . Weder in der Studie von Rau et al (32) bei der insgesamt 223 Patienten entweder eine MTX-Monotherapie oder eine Kombination MTX mit Gold erhielten, noch in der Studie von Williams et al bei 335 Patienten (54) mit ähnlichem Therapieregime zeigte sich ein klinischer oder laborchemischer Vorteil in der Kombinationsgruppe versus der MTX-Monotherapie. f: MTX und Leflunomid: Eine aktuelle Neuentwicklung bezieht sich auf die Kombination von MTX und Leflunomid. Eine Kombination mit diesem neuen DMARD dürfte aufgrund der völlig unterschiedlichen Wirkweisen beider Substanzen sehr viel versprechend sein. In einer Kombinationsstudie an 30 Patienten wurde MTX (15mg/Wo) mit Leflunomid (die ersten 3 Tage 100mg/danach 10 bis max. 20 mg/d) versus MTX mit Placebo verglichen (48). Nach 52 Wochen zeigte sich in der Kombinationsgruppe beim primären Endpunkt (ACR 20% Antwort) eine deutliche Überlegenheit bezogen auf die MTX Monosubstanz (52% vs. 23%).Die Kombination wurde generell gut toleriert, es zeigte sich jedoch ein tendenzieller Transaminasenanstieg in der Kombinationsgruppe. In einer weiteren Studie von Weinblatt et al (48) konnte die effektive Wirkung dieser Kombinationstherapie gezeigt werden. Auch in dieser Studie kam es bei einigen Patienten zu einem Anstieg der Leberwerte (Figure 2). Zusammenfassend dürfte diese neue Kombinationsmöglichkeit sehr effektiv sein, jedoch sollte eine genaue Kontrolle der Transaminasen durchgeführt werden. Monate mit Kombination MTX+Leflunomid
Fig. 2: Prozent der Patienten mit RA die eine ACR 20%/50%/ oder Remission nach einer Kombinationstherapie mit MTX und Leflunomid hatten. 2: MTX und 2 Basistherapeutika:
Bei Ausbleiben des therapeutischen Effektes mit einer Zweifach-Kombination wurde bereits in den frühen achtziger Jahren ein Behandlungsregime aus 3 Basistherapeutika eingesetzt. Als erste Dreifachkombination wurde Cyclophosphamid (CPH) mit AZA und HCQ (22) eingesetzt. Dieser folgte die Kombination CPH und HCQ mit MTX (42). Beide Therapien zeigten in kleineren Patientenkollektiven eine überlegene Besserung durch die Kombination. Allerdings musste CPH wegen seines kanzerogenen Risikos in weiteren Studien durch andere Substanzen ersetzt werden. Ebenfalls wirksam war die Dreifachkombination von MTX mit SASP und HCQ. O Dell et al (28) untersuchte 102 Patienten mit RA und setzte entweder MTX (7,5-17,5mg/Wo) alleine, die Kombination aus SASP (1g/d) und HCQ (400mg/d), oder eine Kombination aus allen 3 Medikamenten ein. Der primäre Studienendpunkt war das Erreichen einer 50% Besserung (nach den Paulus Kriterien). Patienten unter Dreifach- Kombinationstherapie zeigten im Vergleich zur Zweifachkombination und zur MTX Monotherapie nach 9 Monaten eine deutliche Überlegenheit (77%/40%/33%).Dieser Therapieerfolg konnte bis zum Studien Ende nach 2 Jahren aufrecht erhalten werden. Die NW-Rate war in allen 3 Gruppen gleich, einziger Schwachpunkt dieser Studie war das Studiendesign mit nur 1g SASP in der Zweifachkombinationsgruppe, welches doch deutlich unterdosiert erscheint (Figure 3). Alle 3 Medikamente 24 Monate
Mc.Carty et al zeigte in einer anderen Dreifachkombination (MTX+AZA+HCQ) bei 169 Patienten retrospektiv über 7 Jahren bei 45% der Patienten eine Remission und bei 69% eine „fast" Remission (23). II: MTX und andere rheumatologische Indikationen:
Der erste Einsatz von MTX bei anderen rheumatologischen Erkrankungen als RA war bei PsA anfang der 50er Jahre (15). Nach und nach wurde MTX zusätzlich zur Behandlung von unklaren Arthropatien sowie juveniler RA (13,14,36,50), bei chronisch reaktiven Arthritiden (7) und verschieden Spondyloarthropathien (7) eingesetzt. Einige Studien zeigten eine Wirkung von MTX bei Vaskulitiden wie Wegener-Granulomatose, Riesenzell- und Takayasu- Arteritis (18,19,27). Möglicherweise hilft MTX auch bei Sklerodermie (46); bei Systemisierten Lupus Erythematodes wurde mit MTX-Therapie ein Kortison einsparender Effekt erzielt (51).Die meisten dieser Studien waren keine kontrolliert, randomisierten References:
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Source: http://www.cauza.at/cauza.pdf/Methotrexat%20Therapie%20bei%20rheumatischen%20Erkrankungen.pdf