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Überschrift



Tokolyse
Aktueller Stand
für Klinik und Praxis

S. Seeger
KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Perinatalzentrum Level I



Aktueller Stand?
Altes Ägypten: Verhinderung der Frühgeburt durch Verknotung der Haare Hortus sanitas (1497): „der Exacontalitus ist ein farbenprächtiger Edelstein … sehr wirksam zur Verhinderung einer Frühgeburt. Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Inzidenz der Frühgeburt
Inzidenz der FG-Rate in westeuropäischen Ländern konstant 7-8% (EFCNI EU Benchmark report 2009/10) Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Perinatale Mortalität bei FG
Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)
Infektion
Uteroplazentare Vaskulopathie Plazenta praevia Chorioamnionitis Abruptio placentae Vorzeitige Wehen
Vorzeitiger Blasensprung
Vorzeitig induziere
schaften
Fetale Pathologie
Uterine Pathologie
Genetische Defekte Alloimunopathien Zervixinsuffizienz Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Fakten zu „vorzeitigen Wehen"
• Bei 50% der Frühgeburten sind vorzeitige Wehen (VWT) • Weniger als 10% der Frauen mit VWT haben eine Entbindung innerhalb 7 Tage • 50% der Frauen, die eine stationären Aufenthalt wegen VWT hatten, haben eine Geburt am Termin Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)



Indikation zur Tokolyse
Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind, d.h
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge < 20 mm • und / oder Muttermunderweiterung „… stat. Einweisung wegen vorz. Wehen bei 29+2 v.SSW, MM-Befund: Portio 50%, zentriert, weich, innerer MM straff für 2 Finger straff durchgänging …" Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale)



Indikation zur Tokolyse
Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge • und / oder Muttermunderweiterung Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Prädiktiver Wert der verkürzten Zervix
Die verkürzte Zervix geht mit dem Risiko der Frühgeburt einher (Venditelli 2000), EL IIIB Quelle: R. Axt-Fliedner et al, Gynäkologe 2005, 38: 496-505 Cx-Länge tivität Abb. Zervixparameter nach Gomez Indikation zur Tokolyse
• Keine Tokolyse ohne begleitende Infektionsdiagnostik! • Bei Anhalt für vaginale Infektion immer • Keine Tokolyse bei (V.a.) fetale Infektion! Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Testverfahren für FG-Risiko
als Entscheidungshilfe

Test auf phosphoryliertes IGFBP-1 (Actim partus®) 82-98% für FG innerhalb von 7d 92% für FG innerhalb von 14d Test auf Fibronektin 99% für FG innerhalb 14d Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Die Anwendung von Tokolytika (Betasympathomimetika, Atosiban, Nifedipin, Indomethacin) verlängert die Schwangerschaft gegen- über Placebo signifikant um 2-7 Tage, jedoch ohne Einfluss auf die Perinatale Morbidität. Gyetvai et al 1999 Es ist gesichert, dass die Lungenreifeinduktion mit Betamethason (2x12mg) im Zeitraum 24-34 v.SSW die perinatale Morbidität und Mortalität signifikant reduziert. Crowter 2000 EL Ia
Kernziel der Tokolyse Abschluss der Lungenreifeinduktion Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Ziel der Tokolyse
• Verzögerung einer Frühgeburt zur Erreichung der LRI • Verzögerung einer Frühgeburt bis zur Verlegung in • „Überbrückende Tokolyse", bis zum spontanen Sistieren sekundärer VWT nach Beseitigung des Focus (z.B. PN) Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Gebräuchliche Tokolytika
Quelle: AWMF Leitlinie Wehenhemmung 2008 Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Tokolyseeffekt 48 Std. ?
Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Tokolyseeffekt bis 7 Tage?
Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Indikation zur Tokolyse
ACOG-Empfehlung: Nur Frauen, bei denen eine Verzögerung der Entbindung um 48 Stunden einen Vorteil für den Fetus erwarten lässt, sollten eine medikamentöse Tokolyse erhalten. Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Dauer der Tokolyse
Eine Dauertokolyse über 48 Std. hinaus ist in der klinischen Routine nicht indiziert. EL IIa • Erhaltungstokolyse lt. Cochrane nur für Nifedipin (37d vs. 33d) bewiesen (underpowerd) Gaunekar et al. 2004 • Atosiban subcutan als Erhaltungsdosis bringt Prolongation 33 vs. 27d in Placebogruppe. Valenzuela 2000 Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Tokolyse – Neonatal. Outcome ?
Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) • Feneterol (Partusisten®), Ritodrin (USA) • Äquieffizenz zu Atosiban ! • Höheres NW-Potenzial als Atosiban und Nifedipin • NW geringer mit Bolustokolyse (Spätling et al. 1989) Nur als Bolustokolyse verwenden! (meine subjektive Meinung) • Tachyphylaxie Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) NW maternal
Kardiale Arrhythmie Kardiale Arrhythmie Tachycardie, Herzklopfen
Tachycardie
Myocardiale Ischämie Myokard. Ischämien Periphere Vasodilation Periphere Vasodilation Septumhypertrohie Lungenödem (1:425)
Intravent. Blutung (?) Zentrale Vasospasmen Niereninsuffizienz Störung Schilddrüse Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Kurzwirksame Beta-Agonisten für geburtshilfliche
Indikationen -einschließlich Partusisten®
(Fenoterol):

Wichtige Einschränkungen zur Anwendung ! Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Zusammenfassung Rote Handbrief (1)
Oral und rektal anzuwendende Betasympathomimetike (SABAs) dürfen NICHT mehr in geburtshilflichen Indikationen angewendet werden. SABAs werden mit schwerwiegenden, manchmal letalen, kardiovaskulären Nebenwirkungen bei der Mutter und dem Fötus/Neugeborenen assoziiert. Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Zusammenfassung Rote Handbrief (2)
Die Anwendung parenteraler SABAs*) ist in allen zugelassenen geburtshilflichen Indikationen auf maximal 48 Stunden unter Kontrolle eines Facharztes zu begrenzen: • Hemmung vorzeitiger Wehen zwischen der 22. und 37. Schwangerschaftswoche • Äußere Wendung des Fötus aus der Beckenendlage • Notfallanwendung gemäß den zugelassenen Indikationen für Partusisten® intrapartal (siehe Fachinformation) *) kurzwirksamer Beta-Agonisten/Beta-2-Sympathomimetika (SABAs)
Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Zusammenfassung Rote Handbrief (3)
„Um jedoch das Risiko für die Mutter und den Fötus zu minimieren und zu
kontrollieren, hat der PRAC außerdem empfohlen, die Wehenhemmung nach
entsprechender Voruntersuchung und unter Patientenüberwachung
durchzuführen.
Insbesondere müssen Mutter und Fötus kontinuierlich überwacht
werden, um das frühe Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen zu
identifizieren und das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
weiter zu minimieren."

Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Oxytocin-Antagonisten - Atosiban
Äquieffizenz zu Betasympatikomimetika,
Geringeres NW-Profil im Vgl. zu anderen Tokolytika
(Papatsonis et al., Cochrane Review 2005) NW immer im Vgl. zur kontinuierlichen Gabe von Betamimetika publiziert Hohe Therapiekosten: 921 € • „First line" Österreich Tachykardie Tremor • Keine FDA-Zulassung in USA! • Follow up: : >12 Monate mehr kindl. Todesfälle (Romero et al. 2000) okolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) PG-Synthesehemmer - Indomethacin
(„first line" in Kanada)

Tokolyticum der 1.Wahl < 32 SSW bzgl. Effizienz und mat. NW (Metaanalyse; Haas et al 2009) COX 2 Hemmung ►PG-Synthesehemmung Verschluss Ductus arteriosus,
fetale Anurie, renale mikrozyst. Läsionen,
NEC bei >48 Std. und > 32 SSW
• Anwendung nur <32 SSW und < 48 Std!
• Dosierung: oral/rectal initial 50-100mg; 25 mg alle 4-6 Std. Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) PG-Synthesehemmer - Indomethacin
(„first line" in Kanada)

• Maternale NW: Nausea, Erbrechen, Schwindel • Kontraind.: > 32. SSW
gastrointest. Ulcera, Asthma, Koronarerkrankungen, fetale Nieren/Herzanomalie, Oligohydramnion King J; Flenady V; Cole S; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992 Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Vgl. der Effizienz von Ca-Antagonisten vs. Betasympathomimetika bzgl. der Tokolyseeffizienz über 7 Tageszeitraum 13 Studien (1.000 Patn.) (uptodate 2014) Ca-Antagonisten RR 0,82, 95%CI 0,70-0,97; 37 vs. 45 % jedoch binnen 48 Std. kein Unterschied der Effizienz Tokolyse – Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Ca-Antagonist - Nifedipin
(„first line" in England)
• Loading dose: 10 mg oral alle 20 min 4 Dosen Erhalt.dosis: 20 mg oral alle 4-8 h oder Nifedipin retard (2-3 Appl., max. 160 mg /d) bekannte Überempfindlichkeit linksventrikuläre Dysfunktion keine erhebliche teratogene Potenz (Spielmann/Schäfer) Übelkeit , Flush, Kopfschmerz (nicht mit Magnesium i.v. zusammen = neuromuskul. Blockade) Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Ca-Antagonist - Nifedipin
(„first line" in England)
• Orale Applikation • Weltweit keine • Billig (4€/d) Zulassung (off label use) • Vorteil gegenüber • Optimale Dosis? • Keine plazebokontroll. • Tokolyt. Effekt • Neonat. Morbidität • Sicherheitsprofil unklar keine Langzeitunter- • Mat. NW-Rate suchung beim Kind • Therapieabbrüche • Keine Nachteile für utero- plaz. Durchblutung Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Prof. E. Schleußner • Wirkprinzip: aktivieren zyklisches Guanosinmono- phosphat (cGMP) welches zur Relaxation der glatten Muskulatur führt 10-20 mg Pflaster / 24 Std. Kopfschmerz 30-70% Hypotonie, Muskelschmerz Anwendung lt. Cochrane und lt. Leitlinie noch nicht generell empfohlen Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Magnesiumsulfat intravenös
Cochrane Review Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW 2004 23 randomisierte Studien mit 2.036 Patientinnen 0,85 (0,58-1,25) Frühgeburt < 34 SSW 0,82 (0,45-1,50) Frühgeburt < 37 SSW 0,91 (0,75-1,11) 1,12 (0,99-1,27) Perinatale Mortalität 2,82 (1,20-6,62) Cerebralparese mit 18 Mo 99 0,14 (0,01-2,60) Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko
vgl. Frauenarzt 1/2011 Metaanalyse 2009: Studien mit neuroprot. Ziel: Risiko Mortalität grobe motor. Dysfunktion Risko komb. ICP + Mortalität RR 0.85 Number Need to Treat:
< 28 SSW : 29 Schwangere
> 28 SSW : 265 Schwangere Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko
vgl. Frauenarzt 1/2011 Therapeutische Konsequenz (?):
Nicht zur Tokolyse sondern zur Neuroprotektion
< 32 v.SSW
4 g intitial i.v.; ED 1g/h über 24 Std.; ∑ <28g
Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Orale Tokolyse ?
• Mit Indomethacin und Nifedipin stehen international etablierte „off label use" Tokolytica zur Verfügung • Intensivierte Überwachung von Mutter und Kind erforderlich, Langzeitfolgen unzureichend untersucht • Partusisten oral und Magnesium oral haben keinen tokolytischen Effekt Fenoterol HWZ 22 min Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Individualisierte Tokolyse
• Bei frühen vorzeitigen Wehen < 28 v.SSW oft bakterielle Vaginose, Cervizitis und Chorioamnionitis • Myometraner Tokolyseansatz • Antiinflammatorischer, d.h. kausaler Ansatz (?) • Tokolyse mit COX-2-Hemmern als „first line" ? • Kombination mit Magnesium-Sulfat zur Neuroprotektion ? • Keine ausreichende Studienlage für diese Aussage! Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Additive Maßnahmen
• Verlegung in utero in PNZ • Lungenreifeinduktion mit Betamethason • Fetale Überwachung (CTG, US, Doppler) • Körperliche Schonung • Keine Evidenz für Vorteil absoluter Bettruhe • Keine Evidenz für maternale Sedierung • Progesteron nur evident bei asympt. Patn. mit Frühgeburtsrisiko (Sanchez-Ramos et al 2005) und nicht bei sympt. Patn. (Meis et al 2004) Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 1. Betasymtatikomimetika, Oxytocinantagonisten, Kalziumantagonisten, Prostaglandinsythesehemmer sind nahezu äquieffektiv 2. Es gibt kein „first-line-Tokolyticum"
3. Eine Prolongationseffekt einer Tokolyse über 7 Tage hinaus ist nicht bewiesen, eher nur bis 48 Std. 4. Dieses Intervall ermöglicht die Lungenreifeinduktion und die Verlegung ins PNZ = Tokolyseziel! 5. Mg-Sulfat sollte nicht zur Tokolyse eingesetzt werden, jedoch bei < 32 v.SSW zur fetalen Neuroprotektion Tokolyse – Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) „Den Schritt ins Leben freundlich und kompetent begleiten …"

Source: http://geburtshilfe-halle.de/fileadmin/user_upload/media/Vortraege_Scripte/Tokolyse_Seeger_Othal_2015.pdf

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The Progression of "Stress" in Ladies Home JournalJoy Newman, 2006 Advised by: Professor Theodore M. Brown, Ph.D. Department of History n today's twenty-first century society it is difficult would seem, suffering from ‘neuroses' and an appalling to read a woman's magazine without coming upon proportion of our population from insanity."1a However, at least one article related to stress. Current women's just a few pages later Thompson describes "mental and magazines are filled with articles on how stress affects one's emotional stresses" in the context of introducing the love life, hair, skin, children, and overall well-being and growing field of psychosomatic medicine.1b Thompson's happiness. However, stress is not a new concept. Doctors article exemplifies the slow transformation from stress have been studying the mind-body relationship for over being viewed as a weakness to stress being viewed as a 2,000 years, but they used different vocabulary to describe disease. She introduces her article with the terminology of it. Stress, particularly in females, was often referred to as the time, which was, in the eyes of her middle class white "hysteria" or "nervousness." These terms imply that stress female readers, "neuroses," and then slowly introduces the was traditionally seen as a female problem that resulted concept of "stress" as an actual disease resulting from the from emotional weakness and lack of self-control. These physical effects of the mind-body relationship. However, traditional beliefs about the nature of stress were not Thompson ends her article by referring to "strain" as called into question until the mid 20th century, and it was opposed to "stress."1c It appears that although the concept not until the late 1970's that stress was openly discussed of emotional stresses was something that the public would in the classic women's magazine, Ladies Home Journal. be familiar with, or at least understand, the term "stress" It is interesting to observe how the term "stress" was itself did not yet exist in the everyday vocabulary of the introduced to the female public of the mid 20th century, 1955 female public. as well as what that introduction says about the nature of

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Trustees of Agricultural Issue 1, First Quater January-March,2016 Livestock Value Chain TA P P Trustees of Agricultural Executive EditorProfessor Leonard Kamwanja Content DevelopmentCharles Mkoka PhotographyCharles Mkoka & Amos Gumulira Layout & Design Stephen Schade Mbalule